fbpx

Metformin und Berberin, zwei vielseitige Medikamente zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen

Metformin wird seit einigen Jahrhunderten als Glukose senkendes Medikament verwendet und ist heute ein Medikament der ersten Wahl für Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM). Seit der Entdeckung, dass es AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK) aktiviert und das Risiko von Krebs reduziert, hat Metformin große Aufmerksamkeit erregt. Ein anderes Medikament, Berberin, extrahiert aus Berberis vulgaris L.(Wurzel), war eine alte Kräutermedizin bei der Behandlung von Durchfallerkrankungen. Laufende experimentelle und klinische Studien haben ein großes Potential von Berberin bei der Regulation der Glucose- und Lipidhomöostase, des Krebswachstums und der Entzündung gezeigt. Darüber hinaus ist die lipidsenkende Wirkung von Berberin vergleichbar mit denen herkömmlicher Lipidarzneistoffe, jedoch mit geringer Toxizität. Daher ist es an der Zeit, die positiven Wirkungen von Berberin in die therapeutische Praxis zu überführen.Metformin und Berberin haben trotz unterschiedlicher Struktur viele Eigenschaften in der Wirkung und beide könnten ausgezeichnete Medikamente bei der Behandlung von T2DM, Fettleibigkeit, Herzerkrankungen, Tumoren sowie Entzündungen sein. Da diese Erkrankungen oft miteinander verbunden sind und gemeinsame krankheitserregende Faktoren umfassen, auf die die beiden Medikamente abzielen könnten, kann das Verständnis ihrer Handlungen uns eine Begründung für die Ausweitung ihrer klinischen Anwendungen geben.

Einführung

Die Entdeckung von Metformin stammt aus dem 17. Jahrhundert. Galega officinalis L., auch bekannt als der Französische Flieder, wurde als pflanzliches Heilmittel zur Linderung der durch den Diabetes mellitus im Mittelalter verursachten starken Harndrang eingesetzt [ 1 ]. Die Guanide sind reich an französischem Flieder und essentiellen Verbindungen zur Senkung des Blutzuckerspiegels, was zur Entwicklung von drei Biguaniden, Metformin, Phenformin und Buformin führte. Unter ihnen wurde Metformin wegen seiner geringen Toxizität als das nützlichste Medikament gefunden. Es wurde erstmals 1922 synthetisiert, aber in Europa bis 1950 und in den USA 1994 von der FDA zur Behandlung von Diabetes zugelassen [ 2 ]. Phenformin und Buformin wurden in den 1970er Jahren wegen nicht tolerierbarer Nebenwirkungen wie hoher Laktatazidose-Häufigkeit und erhöhter Mortalität aufgegeben. Die britische prospektive Diabetes-Studie (UKPDS) hat ergeben, dass Metformin das einzige orale antihyperglykämische Mittel ist, das makrovaskuläre Komplikationen bei Patienten mit T2DM reduziert [ 3 ]. Weitere klinische Untersuchungen und die Praxis haben es als First-Line-Medikament für T2DM empfohlen. Darüber hinaus wurde es auf die Behandlung anderer Krankheiten wie Fettleibigkeit und Tumor erweitert.

Berberin wurde in der chinesischen und ayurvedischen Medizin um 3000 v. Chr. Verwendet. Die Berberitzenbeere ( berberis vulgaris ) war eine Kräutermedizin gegen Diarrhoe [ 4 ] und Ruhr [ 5 ]. Seine Bestandteile wurden dann extrahiert, unter denen Berberin das aktivste Alkaloid war [ 6 ]. Berberin gehört zur Strukturklasse der Protoberberine und ist auch in den Rinden anderer Pflanzenarten wie Hydrastis Canadensis L. , Coptis chinensis Franch , Arcangelisia flava (L.) Meer., B. aquifolium Pursh. und B. aristata DC [ 7 ], obwohl die Extraktionsreinheit von Berberin bei Pflanzen variiert. Bislang wurde Berberin als rezeptfreies Medikament in Kliniken für Durchfall, Ruhr, Stomatitis [ 8 ] und Hepatitis [ 9 ] eingesetzt. Zahlreiche Untersuchungen wurden durchgeführt, um seine anderen pharmakologischen und therapeutischen Wirkungen, insbesondere auf T2DM, Lipidstoffwechsel und Tumor, zu entschlüsseln.

Heutzutage ist Diabetes aufgrund der erhöhten Prävalenz, Morbidität und Mortalität, die durch Komplikationen verursacht werden, zu einem der häufigsten Probleme der öffentlichen Gesundheit geworden [ 10 ]. Es wurden enorme Anstrengungen unternommen, um wirksame Mittel mit geringer Toxizität zu identifizieren. Obwohl viele Studien gezeigt haben, dass Berberin ähnlich wie Metformin hypoglykämische Wirkungen zeigt, wurde es nicht umfassend bei der Behandlung von Diabetes eingesetzt. Darüber hinaus haben die Potenziale beider Medikamente bei Adipositas und Tumormanagement viel Forschungsinteresse geweckt. Daher werden wir in dieser Übersicht die jüngsten Fortschritte in Studien über die Mechanismen ihrer Wirkungen zusammenfassen und ihre Nützlichkeit bei der Behandlung verschiedener häufiger und miteinander verbundener Krankheiten wie Diabetes, Fettleibigkeit, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Tumoren sowie Entzündungen vergleichen.

Antidiabetische Wirkung

Diabetes mellitus ist eine chronische, fortschreitende Stoffwechselstörung. Es gibt zwei Kategorien, Typ-1-Diabetes mellitus (T1DM) und Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM), von denen T2DM fast 90% der Fälle umfasst [ 11 ]. Während T1DM eine früh einsetzende Autoimmunerkrankung ist, die zur Zerstörung von β-Zellen führt, zeigt T2DM in frühen Stadien Insulinresistenz in Leber, Muskel und Fettgewebe und schließlich β-Zellversagen in späten Stadien, was als nicht insulinabhängiger Diabetes mellitus charakterisiert wird (NIDDM) [ 12 ]. Die Progression von T2DM beginnt mit einer Insulinresistenz, die auf genetische und Umweltfaktoren zurückzuführen ist [ 13 ]. Defekte in der Insulinwirkung können zunächst durch erhöhte Insulinsekretion ausgeglichen werden, was zu Hyperinsulinämie führt, um die Blutglucosehomöostase aufrechtzuerhalten. Bis die sekretorische Funktion der β-Zellen eine weiter verringerte Insulinsensitivität nicht kompensieren kann, entwickelt sich das offenkundige T2DM. In der Leber manifestiert sich die Insulinresistenz durch übermäßige Glukoseproduktion (Gluconeogenese) im Nüchternzustand und gestörte Glukoseaufnahme nach der Mahlzeit, unabhängig von der Anwesenheit von Insulin, während im Muskel die Insulinresistenz eine verminderte Glukoseaufnahme zeigt, die alle zu postprandialer Hyperglykämie führt [ 12 , 14 – 16 ]. Leber-, Muskel- und β-Zellen wurden zunächst als das Triumvirat von T2DM bezeichnet und sind das Ziel konventioneller Therapien [ 12 ]. Spätere Studien haben gezeigt, dass adipöse, hirn-, pankreatische α-Zellen, Darmzellen und Nieren ebenfalls eine wichtige Rolle bei der Progression von T2DM spielen [ 16 ].

Metformin unterdrückt die hepatische Glukoseproduktion und stimuliert die Glukoseaufnahme in Muskel und Fettgewebe, was zu einer Verbesserung von Hyperglykämie und Hyperlipidämie führt und die nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) lindert [ 17 – 19]. Neben der Verbesserung der Insulinsensitivität in peripheren Geweben kann Metformin die β-Inseln vor Lipotoxizität und Glucotoxizität schützen, um die Insulinsekretion wiederherzustellen [ 20 , 21 ]. Das erste identifizierte Ziel von Metformin ist die 5′-AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK), obwohl berichtet wird, dass einige Effekte durch AMPK-unabhängige Mechanismen vermittelt werden [22-24].

Die Wirkung von Berberin auf T2DM wurde erstmals 1986 berichtet [ 25 , 26 ]. Yin et al. Verglichen die Wirkungen von Berberin und Metformin [ 27 ]. In einer dreimonatigen Studie wurden 36 Patienten mit T2DM randomisiert mit Berberin oder Metformin behandelt. Es wurde festgestellt, dass die hypoglykämische Wirkung von Berberin vergleichbar mit der von Metformin ist. Das Niveau von Hämoglobin A1c (HbA1c), Fasten und postprandiale Glukose sank um 7,5%, 6,9% bzw. 11,1% am Ende des Versuchs. Ähnliche Ergebnisse wurden in einer klinischen Studie von Zhang et al [ 28 ] berichtet. Eine Meta-Analyse von 21 klinischen Studien zeigte, dass Berberin therapeutische Wirkungen auf T2DM, Hyperlipidämie und Hypertonie hat, vergleichbar mit anderen Therapieformen [ 29 ]. Studien haben gezeigt, dass Berberin ähnlich wie Metformin seine Funktionen durch Regulation verschiedener Effektoren wie AMPK, MAPK, PKC, PPARα, PPARγ erfüllt [ 28 , 30 ]. Bemerkenswert ist, dass Berberin durch Aktivierung von AMPK die Glukoseaufnahme in Muskeln, Leber und Fett stimuliert und die Gluconeogenese in der Leber durch Herunterregulation von glukoneogenen Enzymen (Phosphoenolpyruvat-Carboxyl-Kinase und Glukose-6-Phosphatase) hemmt [ 31 ].

Anti-Obesität

Die Wirkung von Metformin auf das Körpergewicht und die NAFLD wurde in einer Reihe von Studien mit nicht eindeutigen Ergebnissen untersucht. Eine 10-Jahres-Follow-up-Studie bei Patienten mit T2MD und Adipositas zeigte im Vergleich zu Placebo einen geringen Körpergewichtsverlust in Gruppen, die mit Metformin behandelt wurden [ 32 ]. Seifarth et al. Zeigten jedoch bei adipösen Personen ohne T2DM eine Reduktion des Körpergewichts, wobei die Behandlung mit Metformin über 6 Monate einen mittleren Gewichtsverlust von 5,8 ± 7,0 kg verursachte, während die unbehandelte Kontrollgruppe im Durchschnitt 0,8 ± 3,5 kg aufwies [ 33 ]. Le und Lomba [ 34 ] haben die Ergebnisse von acht Studien zur Wirkung von Metformin auf Körpergewicht und NAFLD / NASH zusammengefasst und zeigten keine konsistenten Ergebnisse (mit einem Signifikanz- und Bedeutungsverlust von 50% bis 50%), was darauf hindeutet, dass mehr Faktoren berücksichtigt werden sollten experimentelle Designs.

Es wurde gezeigt, dass Berberin ein potentielles Medikament zur Behandlung von Fettleibigkeit durch Herunterregulierung von Adipognismen und Lipogenese ist. Mäuse, die mit Berberin behandelt wurden, enthielten geschrumpfte Adipozyten [ 35 ]. Diese anti-fettleibige Aktivität steht im Einklang mit dem Befund, dass Berberin die Größe und Anzahl der Lipidtröpfchen in 3T3-L1-Adipozyten signifikant verringerte [ 36 ]. Berberin übt seine langfristige Gewichtsabnahme durch die Verstärkung der AMPK-vermittelten ATGL-Expression aus, die den basalen Lipolysezustand von Triglyzeriden in Adipozyten erhöht [ 36 ]. Darüber hinaus zeigt Berberin eine hemmende Wirkung auf Proliferation und Differenzierung von Präadipozyten. PPARγ ist ein entscheidender Transkriptionsfaktor der Adipogenese und Berberin hemmt die Adipozytendifferenzierung durch PPARγ und C / EBPα [ 37 , 38 ].

Es wurde berichtet, dass Berberin die Cholesterin- und Triglyceridsynthese in HepG2-Zellen, einer humanen Hepatomzelllinie, und primären Hepatozyten hemmt [ 39 , 40 ]. Die Beweise für die hemmende Wirkung von Berberin auf NAFLD stammen von Nagetier-Tiermodellen, die durch Fettdiät induziert werden [ 41 – 46 ]. Es gibt keine direkte Evidenz für die protektive Wirkung von Berberin auf NAFLD, aber eine indirekte klinische Untersuchung legt nahe, dass Berberin Supplement NAFLD unterdrücken kann, da es die Alanin- und Aspartat-Transaminasen bei Patienten mit T2DM reduziert [ 47 ].

Kardiovaskulärer Schutz gegen Schäden durch Hyperlipidämie

Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) sind zu einer der schwerwiegendsten Komplikationen von T2DM geworden, einem wichtigen Faktor für die Mortalität. Daher ist der kardiovaskuläre Schutz für Patienten mit T2DM extrem wichtig. Im Jahr 1998 zeigte das UKPDS, dass die Monotherapie von Metformin mit einem verringerten Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen bei übergewichtigen T2DM-Patienten korrelierte [ 48 ]. Studien haben gezeigt, dass Metformin die Spiegel von freien Fettsäuren, Triglyceriden und löslichen vaskulären Zelladhäsionsmolekülen 1 (sVCAM-1) im Körper signifikant reduziert, was für das Risiko einer kardiovaskulären Erkrankung verantwortlich ist [ 49 ]. In einer 7-Jahres-Follow-up-Studie untersuchten Xu et al. Die Auswirkungen von Metformin auf Metabolitenprofile und LDL-Cholesterin (LDL-c) [ 50 ]. Die Ergebnisse zeigten einen niedrigeren LDL-c-Spiegel im Blut bei mit Metformin behandelten T2DM-Patienten im Vergleich zu anderen Gruppen. Hyperlipidämie, insbesondere LDL-c, hat sich als Risikofaktor für koronare Herzerkrankungen erwiesen [ 51 ]. Daher kann Metformin das Risiko von mit T2DM komplizierten koronaren Herzerkrankungen reduzieren.

Die Dokumentation der positiven Wirkungen von Berberin auf Herz-Kreislauf-Erkrankungen stammt aus den 1980er Jahren [ 52 ].Intravenöse Infusion von Berberin bei 12 Patienten mit Herzinsuffizienz refraktär gegenüber Digitalis und Diuretika führte zu einer akuten Abnahme des peripheren Widerstandes und Erhöhung des Herzindex. Diese Erkenntnis hat die Interessen der Forscher inspiriert.Berberin wurde erstmals berichtet, dass LDL-c, ein Risikofaktor für CVD, gesenkt wurde, indem die LDLR-Genexpression und die Stabilität der LDLR-mRNA erhöht und somit die LDLR-vermittelte Leberclearance erhöht wurde [ 53 , 54 ]. Eine andere Studie zeigte, dass Berberin bei älteren Patienten mit Hypercholesterinämie, die statinintolerant waren, Hypercholesterinämie und Plasma-LDL-c-Spiegel lindern konnte [ 55 ].

Bezüglich des Mechanismus wurde berichtet, dass Berberin LDLR auf posttranslationaler Ebene moduliert [ 56 , 57 ]. In HepG2-Zellen verursacht Berberin die Ubiquitinierung und den Abbau des Hepatozytenkernfaktors 1 & agr; (HNF1 & agr;), der ein kritischer Transkriptionsaktivator von Proproteinkonvertase Subtilisin / Kexin Typ 9 (PCSK9) ist, einem natürlichen Inhibitor von LDLR. PCSK9 bindet an die extrazelluläre Domäne von LDLR und verursacht dessen Abbau. Somit wird LDLR als Ergebnis der reduzierten Expression von PCSK9 aktiviert. Darüber hinaus senkt Berberin den Blutcholesterinspiegel durch Hemmung der intestinalen Absorption, Cholesterinaufnahme und -sekretion in Enterozyten [ 58 ]. Die amphipathische Eigenschaft von Berberin beeinträchtigt die Cholesterinmizellarisierung im Darmlumen, wodurch die Absorption verringert wird. Ähnlich wie bei Micellen kann diese physikalisch-chemische Eigenschaft mit der Enterozytenmembran interagieren, wodurch die Permeabilität von Cholesterolmizellen und damit die Cholesterinaufnahme verringert wird. Nach dem Eintreten von Micellen in die Enterozyten wird auch der erneute Veresterungsschritt gestört, da Berberin die Genexpression von Acetyl-CoA-Acetyltransferase 2 herunterreguliert, was zu einer verringerten Sekretion von Cholesterin aus Enterozyten in die Lymphgefäße führt. Diese Ergebnisse stimmen mit den Beobachtungen bei mit Berberin gefütterten Ratten überein, dass die Gesamtcholesterol-, LDL-c- und Cholesterinaufnahme-Werte um 31%, 36% bzw. 45% gesenkt wurden [ 58 ].Vor allem die lipidsenkende Wirkung von Berberin klingt wegen seiner geringen Toxizität attraktiver als die herkömmlicher Lipidsenker, und die Kombination mit Medikamenten wie Statinen könnte die therapeutische Wirksamkeit und Lebensqualität von Patienten mit Hyperlipidämie verbessern [ 29 ].

Anti-Tumor-Aktivität

Die Auswirkungen von Metformin auf den Tumor haben sich in den letzten zehn Jahren als ein heißes Thema herauskristallisiert [ 24 , 59 , 60 ]. Der erste Seminardokument ist die retrospektive Untersuchung der Tumorinzidenz bei T2DM-Patienten, die Metformin erhalten, bei denen sich die Gesamttumorunruhe um 30% reduziert [ 61 ]. Die T2DM-Patienten mit Krebserkrankungen wie Lungenkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs und Brustkrebs zeigten eine bessere Prognose, wenn Metformin als hypoglykämisches Medikament verwendet wurde [ 62 – 64 ]. Eine Vielzahl von In-vitro- Studien hat gezeigt, dass Metformin das Tumorzellwachstum über verschiedene Mechanismen hemmt [ 24 , 60 ]. Dabei spielt AMPK eine wichtige Rolle bei der Vermittlung der tumorsupprimierenden Wirkung von Metformin. Erstens ist die Leberkinase B1 (LKB1), eine dominante stromaufwärts gelegene Kinase von AMPK, die Thr-172 in der Aktivierungsschleife phosphoryliert, ein Tumorsuppressor. Funktionsverlust-Mutationen von LKB1 wurden bei vielen Krebsarten gefunden, oder sein Gen ist hypermethyliert und unterdrückt, wenn es nicht mutiert ist [ 60 , 65 , 66 ]. Obwohl LKB1 nicht direkt von Metformin aktiviert wird, ist es für die maximale Aktivierung von AMPK erforderlich. Daher ist die antiproliferative Wirkung von Metformin in Tumor / Zellen, denen LKB1 fehlt, beeinträchtigt. [ 60 ]. Darüber hinaus wurde berichtet, dass Metformin die zytoplasmatische Translokation von LKB1 induziert, was die AMPK-Aktivierung verstärkt [ 67 ]. Zweitens zielt der AMPK-Signalweg auf viele wichtige tumorpromovierende Signalwege ab, von denen einer das Säugetierziel von Rapamycin (mTOR) ist. mTOR ist eine wichtige Proteinkinase, die die Proteintranslation und die Zellzyklusprogression reguliert. Diese Kinase ist mit Zugangsproteinen wie dem Raptor gebunden, um den mTOR-Komplex 1 (mTORC1) zu bilden [ 68 ]. GTP-gebundenes Ras-Homolog, das im Gehirn angereichert ist (Rheb), ist ein notwendiger mTOR-Aktivator, der durch den tuberösen Sklerose-Komplex 1 (TSC1) und den tuberösen Sklerose-Komplex 2 (TSC2) inhibiert wird. Diese beiden Proteine ​​bilden ein GTPase aktivierendes Protein (GAP) mit Spezifität gegenüber Rheb [ 69 ]. In Tumorzellen, die aktiviertes Akt tragen, wird TSC2 durch Phosphorylierung inhibiert, was zu einer Erhöhung der Rheb-GTP- und mTOR-Aktivierung führt. AMPK hemmt mTOR hauptsächlich über zwei Mechanismen, Phosphorylierung und Aktivierung von TSC2 sowie Phosphorylierung und Hemmung von Raptor. Darüber hinaus sind Effektorproteine ​​von AMPK, die am Zellwachstum beteiligt sind, auf eine lange Liste angewachsen [ 70 ]. Daher bietet die Aktivierung des LKB1 / AMPK-Signalwegs durch Metformin eine sinnvolle Strategie für die Tumorbehandlung.

In ähnlicher Weise ist die Antitumoraktivität von Berberin zunehmend interessant geworden. Bis jetzt gibt es mehr als 600 Publikationen in PubMed durch Eingabe von “Berberin und Krebs”. Es wurde gezeigt, dass Berberin über mehrere Wege Antitumorwirkungen entfaltet, z. B. Unterdrückung der Zellproliferation, Metastasierung und Angiogenese bei zahlreichen Tumorarten, einschließlich Brustkrebs, Magenkrebs, Melanom und Hepatom [ 71 – 76 ]. Studien von Yu et al. Haben gezeigt, dass Berberin den epithelialen mesenchymalen Übergang (EMT) umkehren und die Invasion und Migration der Maus-Melanom-B16-Zellen um 50,5% bzw. 67,53% unterdrücken kann [ 73 ]. Berberin verringert die Mengen an phosphoryliertem PI3K (p-PI3K), p-AKT und RARα, während es RARβ, RARγ und den epithelialen Marker E-Cadherin erhöht. Durch die Regulation von RAR & agr; / & bgr; und den PI3K / AKT-Signalweg könnte Berberin als ein adjuvantes therapeutisches Mittel bei metastasierendem Melanom verwendet werden, das nicht nur durch eine Operation geheilt werden kann. Ähnliches therapeutisches Potenzial wird auch bei dreifach negativen basal-ähnlichen Mammakarzinomen, dem bösartigsten Mammakarzinom-Subtyp, vorgeschlagen [ 77 – 79 ]. Berberin kann auf vasodilatator-stimuliertes Phosphoprotein abzielen, das die Zellmigration vermittelt und dessen Elevationsgrad mit einem schlechten pathologischen Stadium korreliert [ 71 , 80 ]. In Bezug auf eine mögliche Rolle bei der Hemmung von EMT und Metastasen von Krebs scheinen Berberin und Metformin ähnliche Wirkungen zu haben [ 81 – 83 ].

Entzündungshemmende Wirkung

Heutzutage ist es akzeptiert, dass Dysregulation der Immunität bei Diabetes, Fettleibigkeit, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Krebs beteiligt ist. Die Infiltration von Immunzellen, wie Makrophagen und Neutrophilen, in die betroffenen Gewebe, in denen Cytokine sezerniert werden, spielt eine wichtige Rolle bei der Pathogenese der Erkrankungen. Die entzündungshemmende Wirkung von Berberin ist seit langer Zeit bekannt. Aktuelle Untersuchungen haben gezeigt, dass Berberin die entzündungshemmenden Aktivitäten im Darmlumen durch Regulation ihrer Transkription und dadurch Verbesserung der proinflammatorischen Zytokin-induzierten intestinalen Epithelschädigung, die hauptsächlich durch Aktivierung von AMPK und Hemmung des Transkriptionsfaktor-Aktivator-Proteins 1 vermittelt wird, ausübt ( AP1) und NF-κB [ 84 ]. Zum Beispiel hemmt Berberin die mukosale Bildung von Interleukin-8 (IL-8), das für die Infiltration von polymorphkernigen Neutrophilen in Darminfektionen der Darmerkrankung (IBD) und Colitis ulcerosa verantwortlich ist [ 85]. Ähnliche Effekte wurden bei Metformin beobachtet. Eine Studie von Koh et al. Weist darauf hin, dass Metformin die NF-κB-Aktivierung in Darmepithelzellen hemmt und die Kolitis-bedingte Karzinogenese lindert [ 86 ]. IBD, Colitis und der Morbus Crohn sind durch eine chronische Entzündung gekennzeichnet, die durch eine Infektion oder Autoimmun-Dysregulation verursacht wird, was zu einem erhöhten Krebsrisiko führt [ 87 ]. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Makrophageninfiltration in Tumorgewebe eine Rolle bei der Tumorentstehung und Tumorprogression spielt [ 88 ]. Vor dem Hintergrund der oben genannten Antitumoraktivitäten kann die simultane Behandlung von Entzündungen und Krebs durch Berberin oder Metformin eine bessere Prognose ergeben und auf ein neues Forschungsgebiet hinweisen [ 89 ].

Adipositas-assoziierte Insulinresistenz und β-Zelldysfunktion können eine ernsthafte Entzündung induzieren [ 90 ]. Berberin über die Aktivierung von AMPK kann eine entzündungshemmende Wirkung im Fettgewebe ausüben, die durch eine fettreiche Diät induziert wird. Die Adipositas ist begleitet von einem chronisch entzündlichen Stadium niedriger Qualität, das durch Infiltration von CD11c + -Makrophagen oder Fettgewebsmakrophagen (ATM) und Neutrophilen [ 91 – 93 ] gekennzeichnet ist. IL-1β und IL-18 als hauptsächliche inflammatorische Zytokine, die von ATM freigesetzt werden, tragen zur Adipositas-assoziierten Insulinresistenz bei. Berberin verbessert die Insulinsensitivität, indem es die autophagen Spiegel in Makrophagen hochreguliert und den ATM-phänotypischen Wechsel hemmt, um die CD11c + -Population zu verringern [ 94 , 95 ]. Ebenso kann Metformin die Produktion von Stickstoffmonoxid, Prostaglandin E2 und proinflammatorischen Zytokinen (IL-1β, IL-6 und Tumornekrosefaktor (TNF) -α) durch Hemmung der NF-κB-Aktivierung in Makrophagen verringern [ 96 ]. Die entzündungshemmenden Wirkungen von Berberin und Metformin können das Fortschreiten von Krankheiten hemmen, was zu besseren Ergebnissen für die Patienten führt [ 97 ].

Mechanismen der Metformin- und Berberinbehandlung

Zunächst wurde berichtet, dass Metformin seine Funktion durch die Aktivierung von AMPK [ 98 ] implementiert hat. Dies geschieht durch Hemmung des Komplexes I in der mitochondrialen Atmungskette, was zu einem Anstieg des AMP / ATP-Verhältnisses führt und AMP dadurch ermöglicht, AMPK zu binden und zu aktivieren [ 99 ]. In einigen Fällen wurde diese Vorstellung jedoch durch zwei Beobachtungen in Frage gestellt. Erstens hebt die hepatische Ablation von LKB1 die hemmende Wirkung von Metformin auf die hepatische Gluconeogenese nicht auf [ 100 ]. Zweitens zeigten In-vitro- Studien, dass die für die Aktivierung von AMPK erforderliche Konzentration von Metformin größer ist als die für die akute Hemmung der Gluconeogenese in Hepatozyten [ 98 ]. Diese Befunde haben zu einer Untersuchung des Mechanismus geführt, der der Hemmung der hepatischen Gluconeogenese zugrunde liegt. So haben Madiraju et al. Gezeigt, dass Metformin die mitochondriale Glycerol-3-Phosphat-Dehydrogenase inhibiert, was zu Veränderungen in den mitochondrialen und zytoplasmatischen Redoxzuständen und zur Glukosesynthese führt [ 23 ]. Dies geschieht unabhängig von der AMPK-Aktivierung. Darüber hinaus wurden weitere Mechanismen wie die AMP-artige Hemmung der Adenylatcyclase beschrieben, ein Mechanismus, durch den Metformin die glukagoninduzierte Glukoseproduktion in der Leber inhibiert, eine AMPK-unabhängige Wirkung [ 101 ]. Welcher Mechanismus vorherrscht, hängt wahrscheinlich vom Kontext und der Funktion bestimmter Gewebe oder Zellen ab. Da die Gluconeogenese in anderen Zellen als Hepatozyten unbedeutend ist, ist es vorstellbar, dass viele andere Wirkungen von Metformin in diesen Zellen noch durch AMPK vermittelt werden.

Es wurde gezeigt, dass Berberin den mitochondrialen Atmungskomplex I inhibiert, was zu einer Erhöhung der AMP- und nachfolgenden AMPK-Aktivierung führen könnte [ 102 ]. Ein kürzlich veröffentlichter Bericht zeigt jedoch, dass Berberin den Komplex I blockiert, was zu einem Anstieg des Glukoseverbrauchs und der Laktatfreisetzung führt, der von AMPK unabhängig ist [ 103 ]. Dies wirft die interessante Möglichkeit auf, dass Berberin und Metformin trotz unterschiedlicher Struktur und Transporter ähnliche Mechanismen ausüben können. Da die Hemmung der Atmungskette Stressbedingungen verursacht, könnte die Zugabe von Berberin oder Metformin zelluläre Stressreaktionen hervorrufen, wie die Aktivierung von p38- und JNK-Signalwegen, die abhängig oder unabhängig von der AMPK-Aktivierung sein könnten. Auch extramitochondriale Ereignisse, die durch diese Medikamente hervorgerufen werden, können nicht ausgeschlossen werden. Es ist nicht klar, ob Metformin und Berberin alle Aktionen über dieselben Mechanismen oder einige über ähnliche und andere verschiedene Mechanismen durchführen.

Pharmakokinetik

Metformin ist ein ausgezeichnetes Medikament mit guter oraler Bioverfügbarkeit und pharmakokinetischem Verhalten. Es wird normalerweise nicht in unserem Körper metabolisiert und seine Halbwertszeit beträgt etwa 5 Stunden. Feste Formen von Medikamenten werden mit einer renalen Clearance von 510 ± 120 ml / min im Urin ausgeschieden [ 104 ]. Nach der Resorption wird Metformin rasch in verschiedenen Geweben verteilt, ohne an Plasmaproteine ​​gebunden zu werden. Anschließend wird es in die Leber aufgenommen und renal ausgeschieden, wobei diese hauptsächlich durch organische Kationentransporter (OCTs) kontrolliert werden [ 105 , 106 ]. Diese Transporter steuern den Zu- und Abfluss von Metformin in verschiedenen Gewebezellen, um Metformin-Konzentrationen im Steady-State aufrechtzuerhalten. OCT1 ( SLC22A1 ) und OCT3 ( SLC22A3 ) werden auf der basolateralen Membran von Hepatozyten [ 107-109 ] und im Skelettmuskel [ 110-112 ] exprimiert. Die Clearance von Metformin wird durch die Niere beendet. Metformin wird von OCT1, OCT2 und OCT3 auf der basolateralen Seite der renalen Tubuluszellen in die proximalen Tubuluszellen transportiert [ 105 ]. Dann sind die H (+) / organischen Kationen-Antiporter, Multidrug- und Toxin-Extrusion 1 (MATE1) und MATE2K für den Transport von Metformin von den Nierenzellen zum Urin im Tubuluslumen verantwortlich [ 113 ]. Daher sollte Metformin bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion vorsichtig angewendet werden. Kürzlich wurde gezeigt, dass genetische Polymorphismen in Transportergenen eine wichtige Rolle sowohl in der Pharmakokinetik als auch in der Pharmakodynamik von Metformin spielen [ 114 , 115 ].

Bemerkenswerterweise sind die Steady-State-Konzentrationen von Metformin im Plasma sehr niedrig. Bei einem erwachsenen T2DM-Patienten durch orale Verabreichung von 1,5 ~ 2,5 g / Tag (~ 30 mg / kg / Tag) beträgt die Plasmakonzentration ungefähr 10 & mgr; M im Plasma [ 105 ]. Bei Nagetieren erreicht die 5-fache Injektionsdosis (150 mg / kg, ip) oder die 10-fache orale Dosis (250 ~ 300 mg / kg) des Menschen 5 ~ 10 μM, was ähnliche Effekte erzeugt [ 116 ]. Diese niedrigen Konzentrationen können kaum zu einer akuten Aktivierung von AMPK führen, obwohl die Gluconeogenese gehemmt wird. Eine Erklärung ist, dass Metformin ein Kation ist und langsam zu Mitochondrien transportiert wird, sich dort jedoch in hohen Konzentrationen akkumuliert (100- bis 500-fach, dh 1-5 mM), was für eine AMPK-Aktivierung ausreicht [ 116 ]. In Übereinstimmung damit liegen die Konzentrationen, die für die AMPK-Aktivierung in vitroerforderlich sind, bei mM-Konzentrationen.

Berberin-Konzentrationen, die in In-vitro- Studien wirksam sind, liegen zwischen 10 und 100 μM, was ein Tausendfaches der normalerweise nach oraler Einnahme beim Menschen erreichbaren Konzentrationen ist [ 117 ]. Berberin ist in wässriger Lösung schlecht löslich und seine Löslichkeit bei 37 0 C hängt vom pH-Wert ab, der mit sinkendem pH-Wert abnimmt und ein Maximum von 9,69 ± 0,37 mM in Phosphatpuffer erreicht [ 118 , 119 ]. Es wird vom Gastrointestinaltrakt mit geringer Effizienz absorbiert. Die maximale Konzentration (cm) von Berberin im Plasma beträgt 12 nM nach der oralen Verabreichung von 100 mg / kg bei Ratten [ 120 ]. Der Cm beträgt 50 nM 15 min nach der oralen Verabreichung von 25 mg / kg bei Ratten und die Plasmakonzentration nimmt innerhalb von 12 h rasch ab [ 121 ]. Beim Menschen erzeugt eine einzelne orale Dosis von 500 mg Berberin 0,07 ± 0,01 nM im Plasma, während der Cm 4,0 ± 2,0 nM nach einer chronischen Gabe von 15 mg / kg über drei Monate beträgt [ 122 ]. Solche in vivo erreichten niedrigen Konzentrationen werfen eine Frage auf, ob sie wirksam werden könnten. Es ist möglich, dass sich Berberin ähnlich wie Metformin in Zellen anreichert, um die In-vivo- Effekte zu erzielen.

Die geringe Effizienz des Transports von Berberin in Blut ist hauptsächlich auf die schlechte orale Bioverfügbarkeit zurückzuführen, die durch mehrere Faktoren bestimmt wird [ 123 ]. Erstens verringert die Medikamenten-Selbstaggregation die Löslichkeit. Berberin neigt zur Aggregation, insbesondere bei niedrigem pH-Wert, was zu einer schlechten Absorption im Magen und oberen Dünndarm führt [ 119]. Zweitens ist die Permeabilität von Berberin gering [ 118 ]. Drittens ist Berberin ein Substrat des P-Glykoprotein-vermittelten Efflux im Darm, was seinen Transport in Absorptionsrichtung weiter einschränkt [ 124 ]. 80% des Berberins werden in der Leber und im Darm durch CYP2D6 metabolisiert. Diese zusammen definieren die Schwierigkeit bei der Lieferung von Berberin. Um die Wirksamkeit zu erhöhen, ist es daher zwingend erforderlich, die Bioverfügbarkeit zu verbessern, indem die Struktur des Arzneimittels modifiziert wird oder die Permeation mit Additiven verstärkt wird.

Prospekt

Hyperglykämie, Hyperlipidämie, Insulinresistenz und Adipositas werden kollektiv als Metabolisches Syndrom (MetS) definiert, das 1975 erstmals von Haller und Hanefeld beschrieben wurde [ 125 ]. Diese metabolischen Anomalien sind stark miteinander verbunden, eine Besserung könnte den anderen nützen. Sonst erhöht das ungünstige Endziel signifikant das Risiko von T2DM, CVD und Tumoren [ 126 ]. Metformin wird seit Jahren in Kliniken verwendet und seine Auswirkungen auf verschiedene Stoffwechselstörungen, wie oben erwähnt, machen es in MetS-Therapien aus. In den letzten Jahren entwickelt sich Berberin als ein attraktiver neuer Agent in der Behandlung von MetS, da es viele Eigenschaften mit Metformin teilt und, was noch wichtiger ist, ist es auch kostengünstig. Die schlechte orale Bioverfügbarkeit kann jedoch die Anwendung einschränken [ 27 ]. Die Anwendung von Metformin in optimaler Dosierung kann auch bei Patienten mit OCT1-Variante verhindert werden, bei denen unerwünschte gastrointestinale Reaktionen beobachtet werden [ 127 ]. In dem Fall, in dem Metformin refraktär oder nicht tolerierbar ist, kann Berberin als ein alternatives oder zusätzliches Mittel verwendet werden, um die Toleranz zu erhöhen und die Nebenwirkungen zu minimieren. In Übereinstimmung damit wurde eine neue Studie über eine sechsmonatige Studie mit 60 Patienten mit T2DM nach dem Zufallsprinzip in Gruppen von Berberin und Metformin oder Metformin allein und bessere Wirksamkeit in der kombinierten Behandlungsgruppe beobachtet [ 25 ]. Es wird postuliert, dass die synergistische Wirkung von Berberin und Metformin auf ähnliche antidiabetische Mechanismen trotz verschiedener Transporter und Metabolismus zurückzuführen ist. Daher könnte eine Kombination dieser beiden Arzneimittel eine Verringerung der Dosierung jedes einzelnen Arzneimittels ermöglichen, um Probleme wie die orale Bioverfügbarkeit von Berberin und Nebenwirkungen von jedem allein zu lösen.

Schlussfolgerungen

Metformin und Berberin teilen trotz unterschiedlicher Struktur viele Aspekte in Aktionen und Mechanismen. Während Metformin das Antidiabetikum der ersten Wahl ist, wird Berberin in westlichen Ländern nicht umfassend zur Behandlung von T2DM und MetS verwendet, obwohl es ein nicht-repressives Medikament ist und experimentelle Studien vielversprechende Ergebnisse zeigen. Nur wenige Studien vergleichen direkt die Wirksamkeit von Metformin und Berberin bei der Behandlung von T2DM und MetS. Da die Nebenwirkungen von Berberin tolerabel und kontrollierbar sind (meist gastrointestinale Beschwerden), sind klinische Untersuchungen zum Vergleich dieser beiden Medikamente durchaus möglich. Hoffentlich werden in naher Zukunft weitere klinische Untersuchungen zum Einsatz von Berberin durchgeführt werden.

Abkürzungen

AMPK, AMP-aktivierte Proteinkinase; ATM, Fettgewebsmakrophagen; EMT, epithelialer und mesenchymaler Übergang; HbA1c, Hämoglobin A1c; IL-1β, Interleukin-1β; IL-6, Interleukin-6; LDL-c Lipoprotein-Cholesterin niedriger Dichte; LDLR, Lipoproteinrezeptor mit niedriger Dichte; LKB1, Leberkinase B1; MAPK, Mitogen-aktivierte Proteinkinase; Extrusion von MATE, Multidrug und Toxin; MetS, metabolisches Syndrom; mTOR, Säugetierziel von Rapamycin; NAFLD, nicht-alkoholische Fettlebererkrankung; NASH, nicht-alkoholische Steatohepatitis; NF- & kgr; B, nuklearer Faktor-Kappa B; OCT, organischer Kationentransporter; PCSK9, Proproteinkonvertase Subtilisin / Kexin Typ 9; PKC, Proteinkinase; PPARγ, Peroxisomproliferator-aktivierter Rezeptor gamma; RARβ, Retinsäurerezeptor Beta; T2DM, Diabetes mellitus Typ 2; TSC1, tuberöser Sklerose-Komplex 1; TSC2, tuberöser Sklerose-Komplex;UKPDS, die prospektive Diabetesstudie des Vereinigten Königreichs.

Autorenbeiträge

HRW und CZ schrieben hauptsächlich Manuskripte, YY und YL trugen zum Schreiben und Editieren bei. DH und ZL haben sichergestellt, dass die zitierten Informationen und die Literatur korrekt sind und für das endgültige Schreiben und Bearbeiten verantwortlich sind.

Interessenskonflikte

Keine.

Finanzierung

Diese Arbeit wurde von der National Natural Science Foundation in China (31660332, 81572753, 31460304 und 81460374) und vom Jiangxi Entrepreneurship and Innovation Model Center, das vom Jiangxi Bureau of Foreign Experts vergeben wird, unterstützt.

Verweise

1. Witters LA. Das Blühen des französischen Flieders. J Clin Invest. 2001; 108: 1105-1107.

2. Thomas I, Gregg B. Metformin; ein Rückblick auf seine Geschichte und Zukunft: von Flieder zur Langlebigkeit. Pediatr Diabetes. 2017; 18: 10-16.

3. Hundal RS, Inzucchi SE. Metformin: neues Verständnis, neue Anwendungen. Medikamente. 2003; 63: 1879-1894.

4. Xia X, Wang H, Niu X, Wang H, Liu Z, Liu Y, Qi Z, Wang S, Liu S, Liu S. Bewertung der Anti-Diarrhoe-Funktion der Verbindung chinesische Kräutermedizin Cangpo Oral Liquid. Afr J Tradit Komplement Altern Med. 2014; 11: 140-147.

5. Chang Y. [Wirksamkeit von Berberin in Bacillary Dysenterie] [Artikel auf Chinesisch]. Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 1959; 7: 741-743.

6. Singh J, Kakkar P. Antihyperglykämische und antioxidative Wirkung von Berberis aristata Wurzelextrakt und seine Rolle bei der Regulierung des Kohlenhydratstoffwechsels bei diabetischen Ratten. J Ethnopharmacol. 2009; 123: 22-26.

7. Kumar A, Ekavali, Chopra K, Mukherjee M, Pottabathini R, Dhull DK. Aktuelles Wissen und pharmakologisches Profil von Berberin: Ein Update.Eur J Pharmacol. 2015; 761: 288-297.

8. Jiang XW, Zhang Y, Zhu YL, Zhang H., Lu K, Li FF, Peng HY. Auswirkungen von Berberin Gelatine auf rezidivierende Aphthen Stomatitis: eine randomisierte, Placebo-kontrollierte, doppelblinde Studie in einer chinesischen Kohorte. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Orales Radiol. 2013; 115: 212-217.

9. Li HL, Han T, Liu RH, Zhang C, Chen HS, Zhang WD. Alkaloide aus Corydalis saxicola und ihre Anti-Hepatitis-B-Virus-Aktivität. Chem-Biodivers. 2008; 5: 777-783.

10. Somogyi A. [Editorial Kommentar: Diabetes Komplikationen] [Artikel auf Ungarisch]. Orv Hetil. 2011; 152: 1143.

11. Sen S, Chakraborty R. Behandlung und Diagnose von Diabetes Mellitus und seine Komplikation: Advanced Approaches. Mini Rev Med Chem.2015; 15: 1132-1133.

12. DeFronzo RA. Lilly Vortrag 1987. Das Triumvirat: Beta-Zelle, Muskel, Leber. Eine Kollusion, die für NIDDM verantwortlich ist. Diabetes. 1988;37: 667-687.

13. Jallut D, Golay A, Munger R, Frascarolo P, Schutz Y, Jequier E, Felber JP. Eingeschränkte Glukosetoleranz und Diabetes bei Fettleibigkeit: eine 6-Jahres-Follow-up-Studie des Glukosestoffwechsels. Stoffwechsel. 1990; 39: 1068-1075.

14. Zimmet P, Whitehouse S, Alford F, Chisholm D. Die Beziehung der Insulinantwort auf einen Glukosestimulus über einen breiten Bereich der Glukosetoleranz. Diabetologie. 1978; 15: 23-27.

15. Saad MF, Knowler WC, Pettitt DJ, Nelson RG, Mott DM, Bennett PH. Sequentielle Veränderungen der Seruminsulinkonzentration während der Entwicklung von nicht insulinabhängigem Diabetes. Lanzette. 1989; 1: 1356-1359.

16. Defronzo RA. Banting-Vortrag. Vom Triumvirat zum ominösen Oktett: Ein neues Paradigma zur Behandlung von Typ-2-Diabetes mellitus.Diabetes. 2009; 58: 773-795.

17. Smith BK, Marcinko K., Desjardins EM, Lally JS, Ford RJ, Steinberg GR. Behandlung von nicht-alkoholischen Fettlebererkrankungen: Rolle von AMPK. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2016; 311: E730-E740.

18. Yang X, Xu Z, Zhang C., Cai Z, Zhang J. Metformin, jenseits eines Insulinsensibilisators, der auf Herz- und Pankreas-Betazellen abzielt. Biochim Biophys Acta. 2017; 1863: 1984-1990.

19. Coughlan KA, Valentine RJ, Ruderman NB, Saha AK. AMPK-Aktivierung: ein therapeutisches Ziel für Typ-2-Diabetes? Diabetes Metab Syndr Obes. 2014; 7: 241-253.

20. Lupi R, Del Guerra S, Fierabracci V, Marselli L, Novelli M, Patane G, Boggi U, Mosca F, Piro S, Del Prato S, Marchetti P. Lipotoxizität in menschlichen Pankreasinseln und die schützende Wirkung von Metformin. Diabetes. 2002; 51 Ergänzung 1: S134-137.

21. Lupi R, Del Guerra S, Tellini C, Giannarelli R, Coppelli A, Lorenzetti M, Carmellini M, Mosca F, Navalesi R, Marchetti P. Die Biguanidverbindung Metformin verhindert die Desensibilisierung von menschlichen Pankreasinseln, die durch hohe Glukose induziert wird. Eur J Pharmacol. 1999; 364: 205-209.

22. Pernicova I, Korbonits M. Metformin – Wirkungsweise und klinische Auswirkungen auf Diabetes und Krebs. Nat Rev Endocrinol. 2014; 10: 143-156.

23. Madiraju AK, DM Erion, Rahimi Y, Zhang XM, Braddock DT, Albright RA, Prigaro BJ, Wood JL, Bhanot S, MacDonald MJ, Jurczak MJ, Camporez JP, Lee HY, et al. Metformin unterdrückt die Gluconeogenese durch Hemmung der mitochondrialen Glycerophosphat-Dehydrogenase.Natur. 2014; 510: 542-546.

24. Er H, Ke R, Lin H, Ying Y, Liu D, Luo Z. Metformin, ein altes Medikament, bringt eine neue Ära in der Krebstherapie. Krebs J. 2015; 21: 70-74.

25. Pang B, Zhao LH, Zhou Q, Zhao TY, Wang H., Gu CJ, Tong XL. Anwendung von Berberin zur Behandlung von Diabetes mellitus Typ 2. Int J Endocrinol. 2015; 2015: 905749.

26. Chen QM, Xie MZ. Studien über die hypoglykämische Wirkung von Coptis chinensis und Berberin. Yao Xue Xue Bao. 1986; 21: 401-406.

27. Yin J, Xing H, Ye J. Wirksamkeit von Berberin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus. Stoffwechsel. 2008; 57: 712-717.

28. Zhang H, Wei J, Xue R, Wu JD, Zhao W, Wang ZZ, Wang SK, Zhou ZX, Song DQ, Wang YM, Pan HN, Kong WJ, Jiang JD. Berberin senkt die Blutglucose bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus durch Erhöhung der Insulinrezeptorexpression. Stoffwechsel. 2010; 59: 285-292.

29. Lan J, Zhao Y, Dong F, Yan Z, Zheng W, Fan J, Sun G. Meta-Analyse der Wirkung und Sicherheit von Berberin bei der Behandlung von Typ-2-Diabetes mellitus, Hyperlipidämie und Bluthochdruck. J Ethnopharmacol. 2015; 161: 69-81.

30. Kong WJ, Zhang H, Lied DQ, Xue R, Zhao W, Wei J, Wang YM, Shan N, Zhou ZX, Yang P, Sie XF, Li ZR, Si SY, et al. Berberin reduziert die Insulinresistenz durch Proteinkinase C-abhängige Hochregulation der Insulinrezeptorexpression. Stoffwechsel. 2009; 58: 109-119.

31. Xia X, Yan J., Shen Y, Tang K., Yin J., Zhang Y, Yang D., Liang H., Ye J., Weng J. Berberin verbessert den Glucosemetabolismus bei diabetischen Ratten durch Hemmung der hepatischen Gluconeogenese. Plus eins. 2011; 6: e16556.

32. Knowler WC, Fowler SE, Hamman RF, Christophi CA, Hoffman HJ, Brenneman AT, Brown-Freitag JO, Goldberg R, Venditti E, Nathan DM und Diabetes Prevention Program Research Group. 10-Jahres-Follow-up von Diabetes-Inzidenz und Gewichtsverlust in der Outcome Study Diabetes Prevention Program. Lanzette. 2009; 374: 1677-86.

33. Seifarth C., Schehler B., Schneider HJ. Wirksamkeit von Metformin auf den Gewichtsverlust bei nicht-diabetischen Personen mit Fettleibigkeit.Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2013; 121: 27-31.

34. Le TA, Loomba R. Management von nicht-alkoholischen Fettleber-Krankheit und Steatohepatitis. J Clin Exp Hepatol. 2012; 2: 156-173.

35. Zhang Z, Zhang H., Li B, Meng X, Wang J, Zhang Y, Yao S, Ma Q, Jin L, Yang J, Wang W., Ning G. Berberin aktiviert die Thermogenese in weißem und braunem Fettgewebe. Nat Kommun. 2014; 5: 5493.

36. Jiang D, Wang D, Zhuang X, Wang Z, Ni Y, Chen S, Sun F. Berberin erhöht die Fett-Triglycerid-Lipase in 3T3-L1-Adipozyten über den AMPK-Weg. Lipide Gesundheit Dis. 2016; 15: 214.

37. Evans RM, Barish GD, Wang YX. PPARs und die komplexe Reise zur Fettleibigkeit. Nat Med. 2004; 10: 355-361.

38. Huang C, Zhang Y, Gong Z, Sheng X, Z Li, Zhang W, Qin Y. Berberin hemmt die 3T3-L1-Adipozytendifferenzierung über den PPARgamma-Weg.Biochem Biophys Res Commun. 2006; 348: 571-578.

39. Brusq JM, Ancellin N, Grondin P, Guillard R, Martin S, Saintillan Y, Issandou M. Hemmung der Lipidsynthese durch Aktivierung der AMP-Kinase: ein zusätzlicher Mechanismus für die hypolipidämische Wirkung von Berberin. J Lipid Res. 2006; 47: 1281-1288.

40. Ge Y, Zhang Y, Li R, Chen W., Li Y, Chen G. Berberin regulierten Gck-, G6pc-, Pck1- und Srebp-1c-Expression und aktivierte AMP-aktivierte Proteinkinase in primären Rattenhepatozyten. Int J Biol Sci. 2011; 7: 673-684.

41. Kim WS, Lee YS, Cha SH, Jeong HW, Choe SS, Lee MR, Oh GT, Park HS, Lee KU, Lane MD, Kim JB. Berberin verbessert die Lipid-Dysregulation bei Fettleibigkeit durch Kontrolle der zentralen und peripheren AMPK-Aktivität. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2009; 296: E812-819.

42. Zhao Z, Cheng X, Wang Y, Han R, Li L, Xiang T, He L, Long H, Zhu B, He Y. Metformin hemmt die IL-6-induzierten epithelialen-mesenchymalen Übergang und Lungenadenokarzinom Wachstum und Metastasierung . Plus eins. 2014; 9: e95884.

43. Chang X, Yan H., Fei J, Jiang M., Zhu H., Lu D, Gao X. Berberin reduziert die Methylierung des MTTP-Promotors und lindert Fettleber, die durch eine fettreiche Ernährung bei Ratten induziert werden. J Lipid Res. 2010; 51: 2504-2515.

44. Zhou JY, Zhou SW, Zhang KB, Tang JL, Guang LX, Ying Y, Xu Y, Zhang L, Li DD. Chronische Auswirkungen von Berberin auf Blut, Leber Glucolipid Metabolismus und Leber PPARs Expression in diabetischen hyperlipidämischen Ratten. Biol Pharm. 2008; 31: 1169-1176.

45. Zhang X, Zhao Y, Zhang M., Pang X, Xu J, Kang C, Li M, Zhang C, Zhang Z, Zhang Y, Li X, Ning G, Zhao L. Strukturelle Veränderungen der Darmmikrobiota während Berberin-vermittelt Prävention von Fettleibigkeit und Insulinresistenz in fettreich ernährten Ratten. Plus eins. 2012; 7: e42529.

46. ​​Zhang BJ, Xu D, Guo Y, Ping J, Chen LB, Wang H. Schutz durch und antioxidativen Mechanismus von Berberin gegen Ratten Leberfibrose durch mehrere hepatotoxische Faktoren induziert. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2008; 35: 303-309.

47. Di Pierro F, Villanova N, Agostini F, Marzocchi R, Soverini V, Marchesini G. Pilotstudie über die additive Wirkung von Berberin und oralen Typ-2-Diabetes-Agenten für Patienten mit suboptimaler glykämischer Kontrolle. Diabetes Metab Syndr Obes. 2012; 5: 213-217.

48. Britische prospektive Diabetesstudie (UKPDS) Gruppe. Effekt einer intensiven Blutzuckerkontrolle mit Metformin auf Komplikationen bei übergewichtigen Patienten mit Typ-2-Diabetes (UKPDS 34). Lanzette. 1998; 352: 854-865.

49. Abbasi F, Chu JW, McLaughlin T, Lamendola C, Leary ET, Reaven GM. Wirkung der Metformin-Behandlung auf mehrere kardiovaskuläre Krankheitsrisikofaktoren bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus. Stoffwechsel. 2004; 53: 159-164.

50. Xu T, Brandmaier S, Messias AC, Herder C, Draisma HH, Demirkan A, Yu Z, Ried JS, Haller T, Heier M, Campillos M, Fobo G, Stark R, et al.Auswirkungen von Metformin auf Metabolitenprofile und LDL-Cholesterin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes. Diabetes-Behandlung. 2015; 38: 1858-1867.

51. Ansell BJ, Watson KE, Fogelman AM. Eine evidenzbasierte Bewertung der NCEP Adult Treatment Panel II Richtlinien. Nationales Cholesterin-Bildungsprogramm. JAMA. 1999; 282: 2051-2057.

52. Marin-Neto JA, Maciel BC, Siques AL, Gallo Junior L. Kardiovaskuläre Effekte von Berberin bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz. Clin Kardiol. 1988; 11: 253-260.

53. Kong W, Wei J, Abidi P, Lin M., Inaba S, Li C, Wang Y, Wang Z, Si S, Pan H., Wang S., Wu J, Wang Y, et al. Berberin ist ein neuartiges cholesterinsenkendes Medikament, das durch einen einzigartigen Mechanismus, der sich von Statinen unterscheidet, arbeitet. Nat Med. 2004; 10: 1344-1351.

54. Abidi P, Zhou Y, Jiang JD, Liu J. Extrazelluläre Signal-regulierte Kinase-abhängige Stabilisierung der hepatischen Low-Density-Lipoprotein-Rezeptor-mRNA von Kräutermedizin Berberin. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005; 25: 2170-2176.

55. Marazzi G, Cacciotti L, Pelliccia F, Iaia L, Volterrani M, Caminiti G, Spasato B, Massaro R, Grieco F, Rosano G. Langzeitwirkungen von Nutraceuticals (Berberin, rote Hefe Reis, Policosanol) bei älteren Patienten mit Hypercholesterinämie Patienten. Adv. Ther. 2011; 28: 1105-1113.

Der Hepatozyten-Kernfaktor 1alpha spielt eine kritische Rolle bei der Transkription und Regulation des PCSK9-Gens durch die natürliche hypocholesterinämische Verbindung Berberin. J Biol Chem. 2009; 284: 28885-28895.

57. Cameron J, Ranheim T, Pulse KM, Leren TP, Berge KE. Berberin verringert die PCSK9-Expression in HepG2-Zellen. Atherosklerose. 2008; 201: 266-273.

58. Wang Y, Yi X, Ghanam K, Zhang S, Zhao T, Zhu X. Berberin senkt den Cholesterinspiegel in Ratten durch mehrere Mechanismen, einschließlich der Hemmung der Cholesterinabsorption. Stoffwechsel. 2014; 63: 1167-1177.

59. Luo Z, Saha AK, Xiang X, Ruderman NB. AMPK, das metabolische Syndrom und Krebs. Trends Pharmacol Sci. 2005; 26: 69-76.

60. Luo Z, Zang M., Guo W. AMPK als metabolischer Tumorsuppressor: Kontrolle des Stoffwechsels und des Zellwachstums. Zukunft Oncol. 2010;6: 457-470.

61. Evans JM, Donnelly LA, Emslie-Smith AM, Alessi DR, Morris AD. Metformin und verringertes Krebsrisiko bei diabetischen Patienten. BMJ.2005; 330: 1304-1305.

62. Wan G, Yu X, Chen P, Wang X, Pan D, Wang X, Li L, Cai X, Cao F. Metformin-Therapie mit Überlebensvorteil bei Lungenkrebs-Patienten mit Diabetes assoziiert. Oncotarget. 2016; 7: 35437-35445. https://doi.org/10.18632/oncotarget.8881 .

63. Cerullo M, Gani F., Chen SY, Canner J, Pawlik TM. Die Verwendung von Metformin ist mit einem verbesserten Überleben bei Patienten assoziiert, die eine Resektion wegen Bauchspeicheldrüsenkrebs durchführen. J Gastrointest Surg. 2016; 20: 1572-1580.

64. Cabello P, Pineda B, Tormo E, Lluch A, Eroles P. Die Antitumorwirkung von Metformin wird durch miR-26a bei Brustkrebs vermittelt. Int J Mol Sci. 2016; 17.

65. Esteller M, Avizienyte E, Corn PG, Lothe RA, Baylin SB, Aaltonen LA, Herman JG. Epigenetische Inaktivierung von LKB1 in Primärtumoren im Zusammenhang mit dem Peutz-Jeghers-Syndrom. Onkogen. 2000; 19: 164-168.

66. Sonne R, Li J, Wang B, Guo Y, Ma L, Quan X, Chu Z, Li T. Leberkinase B1-Promotor CpG-Insel-Methylierung steht in Zusammenhang mit Lungenkrebs und Rauchen. Int J Clin Exp. Med. 2015; 8: 14070-14074.

67. Deepa SS, Zhou L, Ryu J, Wang C, Mao X, Li C, Zhang N, Musi N, DeFronzo RA, Liu F, Dong LQ. APPL1 vermittelt Adiponektin-induzierte LKB1-zytosolische Lokalisation durch den PP2A-PKCzeta-Signalweg. Mol Endocrinol. 2011; 25: 1773-1785.

68. Zoncu R, Efeyan A, Sabatini DM. mTOR: Von der Integration des Wachstumssignals in Krebs, Diabetes und Altern. Nat Rev Mol Cell Biol. 2011;12: 21-35.

69. LoPiccolo J, Blumenthal GM, Bernstein WB, Dennis PA. Den PI3K / Akt / mTOR-Signalweg im Visier haben: effektive Kombinationen und klinische Überlegungen. Droge Resist Updat. 2008; 11: 32-50.

70. Garcia D., Shaw RJ. AMPK: Mechanismen der zellulären Energieerkennung und Wiederherstellung des metabolischen Gleichgewichts. Mol Zelle.2017; 66: 789-800.

71 Su K, Hu P, Wang X, Kuang C, Xiang Q, Yang F, Xiang J, Zhu S, Wei L, Zhang J. Tumorsuppressor Berberin bindet VASP, um die Zellmigration bei basal-like Brustkrebs zu hemmen. Oncotarget. 2016; 7: 45849-45862. https://doi.org/10.18632/oncotarget.9968 .

72. Wang J, Yang S, Cai X, Dong J, Chen Z, Wang R, Zhang S, Cao H, Lu D, Jin T., Nie Y, Hao J, Fan D. Berberin hemmt die EGFR-Signalgebung und erhöht die Antitumor-Effekte von EGFR-Inhibitoren bei Magenkrebs. Oncotarget. 2016; 7: 76076-76086.https://doi.org/10.18632/oncotarget.12589 .

73. Kou Y, L Li, L Li, Tan Y, Li B, Wang K, Du B. Berberin unterdrückten den epithelialen mesenchymalen Übergang durch die Übersprechregulation von PI3K / AKT, RARalpha / RARbeta in Melanomzellen. Biochem Biophys Res Commun. 2016; 479: 290-296.

74. Yang X, Huang N. Berberin induziert selektive Apoptose durch den AMPK-vermittelten Mitochondrien / Caspase-Signalweg bei hepatozellulärem Karzinom. Mol Med Rep. 2013; 8: 505-510.

75. Pierpaoli E, Damiani E, Orlando F, Lucarini G, Bartozzi B, Lombardi P, Salvatore C, Geroni C, Donati A, Provinziali M. Antiangiogenetische und Antitumor-Aktivitäten der Berberinderivate NAX014-Verbindung in einem transgenen Mausmodell von HER2 / neu -positives Mammakarzinom.Karzinogenese. 2015; 36: 1169-1179.

76. Ho YT, Yang JS, Lu CC, Chiang JH, Li TC, Lin JJ, Lai KC, Liao CL, Lin JG, Chung JG. Berberin hemmt in einem murinen Xenotransplantat-Modell das Wachstum von Plattenepithelkarzinom-Krebs-Tumoren in der menschlichen Zunge. Phytomedizin. 2009; 16: 887-890.

77. Zhao H, Halicka HD, Li J, Darzynkiewicz Z. Berberin unterdrückt die Geroconversion vom Zellzyklusarrest zur Seneszenz. Altern (Albany NY).2013; 5: 623-636. https://doi.org/10.18632/aging.100593 .

78. Patil JB, Kim J, Jayaprakasha GK. Berberin induziert Apoptose in Brustkrebszellen (MCF-7) durch Mitochondrien-abhängigen Signalweg. Eur J Pharmacol. 2010; 645: 70-78.

79. Yu YN, Yu TC, Zhao HJ, Sun TT, Chen HM, Chen HY, An HF, Weng YR, Yu J, Li M, Qin WX, Ma X, Shen N, et al. Berberin kann Fusobacterium nucleatum-induzierte kolorektale Tumorgenese durch Modulation der Tumor-Mikroumgebung retten. Oncotarget. 2015; 6: 32013-32026. https://doi.org/10.18632/oncotarget.5166 .

80. Dertsiz L, Ozbilim G, Kayisli Y, Gökhan GA, Demircan A, Kayisli UA. Differentielle Expression von VASP in normalen Lungengewebe- und Lungenadenokarzinomen. Thorax. 2005; 60: 576-581.

81. Hirsch HA, Iliopoulos D, Tsichlis PN, Struhl K. Metformin zielt selektiv auf Krebsstammzellen ab und wirkt zusammen mit einer Chemotherapie, um das Tumorwachstum zu blockieren und die Remission zu verlängern. Krebs Res. 2009; 69: 7507-7511.

82. Lin H, Li N, He H, Ying Y, Sunkara S, Luo L, Lv N, Huang D, Luo Z. AMPK hemmt die stimulierenden Effekte von TGF-beta auf Smad2 / 3-Aktivität, Zellmigration und epitheliale to-Mesenchymaler Übergang. Mol Pharmacol. 2015; 88: 1062-1071.

83. Chu SC, Yu CC, LSU, Chen KS, SuMY, Chen PN. Berberin kehrt den epithelialen zu mesenchymalen Übergang um und hemmt die Metastasierung und tumorinduzierte Angiogenese in menschlichen Gebärmutterhalskrebszellen. Mol Pharmacol. 2014; 86: 609-623.

84. Zou K, Li Z, Zhang Y, Zhang HY, Li B, Zhu WL, Shi JY, Jia Q, Li YM. Fortschritte in der Studie von Berberin und seinen Derivaten: ein Schwerpunkt auf entzündungshemmende und Anti-Tumor-Effekte im Verdauungssystem. Acta Pharmacol Sünde. 2017; 38: 157-167.

85. Zhou H, Mineshita S. Die Wirkung von Berberinchlorid auf experimentelle Kolitis bei Ratten in vivo und in vitro . J Pharmacol Exp Ther. 2000;294: 822-829.

86. Koh SJ, Kim JM, Kim IK, Ko SH, Kim JS. Entzündungshemmender Mechanismus von Metformin und seine Auswirkungen auf Darmentzündungen und Colitis-assoziierten Darmkrebs. J Gastroenterol Hepatol. 2014; 29: 502-510.

87. Mbeunkui F, Johann DJ Jr. Krebs und der Tumor Mikroumgebung: eine Überprüfung einer wesentlichen Beziehung. Krebs Chemother Pharmacol.2009; 63: 571-582.

88. Lewis CE, Pollard JW. Deutliche Rolle von Makrophagen in verschiedenen Tumor-Mikroumgebungen. Krebs Res. 2006; 66: 605-612.

89. Liu J, Lin PC, Zhou BP. Entzündung fördert Tumorfortschritt und Metastasierung. Curr Pharm Des. 2015; 21: 3032-3040.

90. Saisho Y. Metformin und Entzündung: Sein Potenzial über Glucose-senkende Wirkung hinaus. Endocr Metab Immune Disord Drogenziele. 2015;15: 196-205.

91. Zhou H, Feng L, Xu F, Sonne Y, Ma Y, Zhang X, Liu H, Xu G, Wu X, Shen Y, Sonne Y, Wu X, Xu Q. Berberin hemmt Palmitat-induzierte NLRP3 Inflammasome Aktivierung durch Auslösen von Autophagie in Makrophagen: Ein neuer Mechanismus, der Berberin mit der Verbesserung der Insulinresistenz verbindet. Biomed Pharmacother. 2017; 89: 864-874.

92. Ye L, Liang S, Guo C, Yu X, Zhao J, Zhang H, Shang W. Die Hemmung der M1-Makrophagen-Aktivierung in Fettgewebe durch Berberin verbessert die Insulinresistenz. Leben Sci. 2016; 166: 82-91.

93. Mansuy-Aubert V, Zhou QL, Xie X, Gong Z, Huang JY, Khan AR, Aubert G, Candelaria K, Thomas S, Shin DJ, Booth S, Baig SM, Bilal A, et al.Das Ungleichgewicht zwischen neutrophiler Elastase und ihrem Inhibitor alpha1-Antitrypsin bei Fettleibigkeit verändert die Insulinsensitivität, Entzündung und den Energieverbrauch. Zellmetab. 2013; 17: 534-548.

94. Fujisaka S, Usui I, Bukhari A, Ikutani M, Oya T, Kanatani Y, Tsuneyama K, Nagai Y, Takatsu K, Urakaze M, Kobayashi M, Tobe K. Regulatorische Mechanismen für Fettgewebe M1 und M2 Makrophagen in Diät- induzierte adipöse Mäuse. Diabetes. 2009; 58: 2574-2582.

95. Wellen KE, Hotamisligil GS. Adipositas-induzierte entzündliche Veränderungen im Fettgewebe. J Clin Invest. 2003; 112: 1785-1788.

96. Hyun B, Shin S, Lee A, Lee S, Lied Y, Ha NJ, Cho KH, Kim K. Metformin Down-TNF-alpha-Sekretion über die Unterdrückung der Scavenger-Rezeptoren in Makrophagen herunterreguliert. Immunes Netzwerk 2013; 13: 123-132.

97. Chen S, Zhu X, Lai X, Xiao T, Wen A, Zhang J. Kombinierte Krebstherapie mit nicht-konventionellen Medikamenten: Alle Wege führen zu AMPK. Mini Rev Med Chem. 2014; 14: 642-654.

98. Zhou G, Myers R, Li Y, Chen Y, Shen X, Fenyk-Melody J, Wu M, Ventre J, Doebber T, Fujii N, Musi N, Hirshman MF, Goodyear LJ, Moller DE.Rolle der AMP-aktivierten Proteinkinase im Mechanismus der Metformin-Wirkung. J Clin Invest. 2001; 108: 1167-1174.

99. Owen MR, Doran E., Halestrap AP. Der Nachweis, dass Metformin seine antidiabetische Wirkung durch Hemmung des Komplexes 1 der mitochondrialen Atmungskette ausübt. Biochem J. 2000; 348 Pt 3: 607-614.

100. Foretz M, Hebrard S, Leclerc J, Zarrinpashn E, Soty M, Mithieux G, Sakamoto K, Andreelli F, Viollet B. Metformin inhibiert die hepatische Gluconeogenese in Mäusen unabhängig vom LKB1 / AMPK-Signalweg über eine Abnahme des hepatischen Energiezustandes. J Clin Invest. 2010;120: 2355-2369.

101. Perriello G, Misericordia P, Volpi E, Santucci A, Santucci C, Ferrannini E, Ventura MM, Santeusanio F, Brunetti P, Bolli GB. Akute antihyperglykämische Mechanismen von Metformin in NIDDM. Beweise für die Unterdrückung der Lipidoxidation und der hepatischen Glucoseproduktion. Diabetes. 1994; 43: 920-928.

102. Turner N, Li JY, Gosby A, SW, Cheng Z, Miyoshi H, Takteo MM, Cooney GJ, Kraegen EW, James DE, Hu LH, Li J, Ye JM. Berberin und sein biologisch besser erhältliches Derivat, Dihydroberberin, hemmen den mitochondrialen Atmungskomplex I: einen Mechanismus für die Wirkung von Berberin zur Aktivierung von AMP-aktivierter Proteinkinase und zur Verbesserung der Insulinwirkung. Diabetes. 2008; 57: 1414-1418.

103. Xu M, Xiao Y, Yin J, Hou W, Yu X, Shen L, Liu F, Wei L, Jia W. Berberin fördert den Glucoseverbrauch unabhängig von AMP-aktivierter Proteinkinase-Aktivierung. Plus eins. 2014; 9: e103702.

104. Gong L, Goswami S, Giacomini KM, Altman RB, Klein TE. Metforminwege: Pharmakokinetik und Pharmakodynamik. Pharmakogenetische Genomik. 2012; 22: 820-827.

105. Graham GG, Punt J, Arora M, Tag RO, Doogue MP, Duong JK, Furlong TJ, Greenfield JR, Greenup LC, Kirkpatrick CM, Ray JE, Timmins P, Williams KM. Klinische Pharmakokinetik von Metformin. Clin Pharmakokinet. 2011; 50: 81-98.

106. Beckmann R. [Absorption, Verteilung im Organismus und Eliminierung von Metformin]. Diabetologie. 1969; 5: 318-324.

107. Chen L, Pawlikowski B, Schlessinger A, Mehr SS, Stryke D, Johns SJ, Portman MA, Chen E, Ferrin TE, Sali A, Giacomini KM. Rolle des organischen Kationentransporters 3 (SLC22A3) und seiner Missense-Varianten in der pharmakologischen Wirkung von Metformin.Pharmakogenetische Genomik. 2010; 20: 687-699.

Shu Y, Sheardown SA, Brown C, Owen RP, Zhang S, Castro RA, Ianculescu AG, Yue L, Lo JC, Burchard EG, Brett CM, Giacomini KM. Einfluss der genetischen Variation im organischen Kationtransporter 1 (OCT1) auf die Metforminwirkung. J Clin Invest. 2007; 117: 1422-1431.

109. Nies AT, Koepsell H, Winter S, Burk O, Klein K, Curb R, Zanger UM, Keppler D, Schwab M, Schaeffeler E. Die Expression der organischen Kationentransporter OCT1 (SLC22A1) und OCT3 (SLC22A3) ist genetisch bedingt Faktoren und Cholestase in der menschlichen Leber. Hepatologie.2009; 50: 1227-1240.

110. Galuska D, Nolte LA, Zierath JR, Wallberg-Henriksson H. Wirkung von Metformin auf Insulin-stimulierten Glukosetransport in isolierten Skelettmuskeln von Patienten mit NIDDM erhalten. Diabetologie. 1994; 37: 826-832.

111. Yuan H, Hu Y, Zhu Y, Zhang Y, Luo C, Li Z, Wen T, Zhuang W, Zou J, Hong L, Zhang X, Hisatom I, Yamamoto T, Cheng J. Metformin verbessert die hohe Harnsäure- induzierte Insulinresistenz in Skelettmuskelzellen. Mol Cell Endocrinol. 2017; 443: 138-145.

112. Banerjee J, Bruckbauer A, Zemel MB. Die Aktivierung des AMPK / Sirt1-Signalweges durch eine Leucin-Metformin-Kombination erhöht die Insulinempfindlichkeit in Skelettmuskeln und stimuliert den Glukose- und Lipidstoffwechsel und verlängert die Lebensdauer in Caenorhabditis elegans. Stoffwechsel. 2016; 65: 1679-1691.

113. Morrissey KM, Stocker SL, Chen EG, Castro RA, Brett CM, Giacomini KM. Die Wirkung von Nizatidin, einem selektiven MATE2K-Inhibitor, auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Metformin in gesunden Probanden. Clin Pharmakokinet. 2016; 55: 495-506.

114. Todd JN, Florez JC. Ein Update zur Pharmakogenomik von Metformin: Fortschritte, Probleme und Potenziale. Pharmakogenomik. 2014; 15: 529-539.

115. Niu N, Liu T, Cairns J, Ly RC, Tan X, Deng M, Fridley BL, Kalari KR, Abo RP, Jenkins G, Batzler A, Carlson EE, Barman P, et al. Metformin-Pharmakogenomik: Eine genomweite Assoziationsstudie zur Identifizierung genetischer und epigenetischer Biomarker, die an der Metformin-Antikrebsantwort beteiligt sind, unter Verwendung humaner lymphoblastoider Zelllinien. Hum Mol Genet. 2016; 25: 4819-4834.

116. Chandel NS, Avizonis D, Reczek CR, Weinberg SE, Menz S, Neuhaus R, Christian S, Haegebarth A, Algire C, Pollak M. Sind Metformin-Dosen in murinen Krebs-Modellen klinisch relevant? Zellmetab. 2016; 23: 569-570.

117. Liu CS, Zheng YR, Zhang YF, Lang XY. Forschungsfortschritt bei Berberin unter besonderer Berücksichtigung der oralen Bioverfügbarkeit.Fitoterapie. 2016; 109: 274-282.

118. Battu SK, Repka MA, Maddineni S, Chittiboyina AG, Avery MA, Majumdar S. Physikalisch-chemische Charakterisierung von Berberinchlorid: eine Perspektive in der Entwicklung einer Lösungsdosierungsform für die orale Verabreichung. AAPS PharmSciTech. 2010; 11: 1466-1475.

119. Spinozzi S, Colliva C, Camborata C, Roberti M, Ianni C, Neri F, Calvarese C, Lisotti A, Mazzella G, Roda A. Berberin und seine Metaboliten: Beziehung zwischen physikochemischen Eigenschaften und Plasmaspiegel nach Verabreichung an Menschen. J Nat Prod. 2014; 77: 766-772.

120. Liu Y, Hao H, Xie H, Lv H, Liu C, Wang G. Oxidative Demethylierung und anschließende Glucuronidierung sind die wichtigsten Stoffwechselwege von Berberin bei Ratten. J Pharm Sci. 2009; 98: 4391-4401.

121. Gong Z, Chen Y, Zhang R, Wang Y, Guo Y, Yang Q, Zhang H, Dong Y, Weng X, Gao S, Zhu X. Pharmakokinetischer Vergleich von Berberin in Rattenplasma nach oraler Verabreichung von Berberinhydrochlorid in normalem Zustand und Ratten mit Reizdarmsyndrom nach der Entzündung. Int J Mol Sci. 2014; 15: 456-467.

122. Hua W, Ding L, Chen Y, Gong B, He J, Xu G. Bestimmung von Berberin in menschlichem Plasma durch Flüssigchromatographie-Elektrospray-Ionisations-Massenspektrometrie. J Pharm Biomed Anal. 2007; 44: 931-937.

Zhang J, Zhou F, Lu M, Ji W, Niu F, Zha W, Wu X, Hao H, Wang G. Pharmakokinetik-Pharmakologie Trennung von pflanzlichen Arzneimitteln und ihre potenziellen Lösungen mit zellulären pharmakokinetisch-pharmakodynamischen Strategie. Curr Drogen Metab. 2012; 13: 558-576.

124. Bansal T, Mishra G, Jaggi M, Khar RK, Talegaonkar S. Wirkung von P-Glykoprotein-Hemmer, Verapamil, auf die orale Bioverfügbarkeit und Pharmakokinetik von Irinotecan bei Ratten. Eur J Pharm Sci. 2009; 36: 580-590.

125. O’Neill S, O’Driscoll L. Metabolisches Syndrom: ein genauerer Blick auf die wachsende Epidemie und die damit verbundenen Pathologien. Obes Rev. 2015; 16: 1-12.

126. Sookoian S, Pirola CJ. Metabolisches Syndrom: von der Genetik zur Pathophysiologie. Curr Hypertens Rep. 2011; 13: 149-157.

127. Dujic T, Causevic A, Bego T, Malenica M, Velija-Asimi Z, Pearson ER, Semiz S. Organische Kationentransporter 1 Varianten und gastrointestinale Nebenwirkungen von Metformin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes. Diabet Med. 2016; 33: 511-514.

Creative Commons License Der Inhalt dieses Artikels unterliegt einer Creative Commons Attribution 3.0 License (CC BY 3.0 DE). Urheber ist http://www.oncotarget.com/. Den Originalartikel finden Sie hier

Menü