fbpx

Kardiovaskuläre und metabolische Effekte von Berberin

Kardiovaskuläre und metabolische Effekte von Berberin

Autoren: Flora Affuso , Valentina Mercurio , Valeria Fazio und Serafino Fazio

Schlüsselwörter: Metabolisches Syndrom, Berberin, Adenosinmonophosphatkinase, Insulinresistenz, Hyperlipidämie, Endothelfunktion

Einführung

Berberin ist ein natürliches Alkaloid, das aus dem Coptis Chinensis isoliert wird. Diese Pflanze wird seit mehr als 2500 Jahren in der ayurvedischen und chinesischen Medizin für medizinische Zwecke verwendet. Obwohl es in asiatischen Ländern routinemäßig für seine effektive antimikrobielle Aktivität bei der Behandlung von gastrointestinalen Infektionen und Diarrhoe verschrieben wird und üblicherweise zur Behandlung von Diabetes mellitus verwendet wird, wächst nun auch in der westlichen Welt in letzter Zeit ein Interesse an seinen vorteilhaften Wirkungen bei metabolischen und kardiovaskulären Erkrankungen. Neuere Literatur legt nahe, dass Berberin ein Medikament mit mehreren Zielcharakteristika ist, die bereits in der traditionellen Medizin bekannt sind. Seine Aktivität im Kohlenhydrat- und Lipidstoffwechsel, die Behandlung von Diabetes mellitus, die Endothelfunktion und das kardiovaskuläre System wurden im letzten Jahrzehnt mit interessanten Ergebnissen sowohl bei Tieren als auch in klinischen Studien untersucht. Diese Übersicht analysiert die wissenschaftliche Literatur zu den Effekten und den zugrunde liegenden Mechanismen des Berberin auf den Kohlenhydrat- und Lipidstoffwechsel, die Endothelfunktion und das kardiovaskuläre System.

Kohlenhydratstoffwechsel

Die Wirkung von Berberin auf den Zuckerstoffwechsel ist in China schon sehr lange gut bekannt, wo es seit vielen Jahren als ein orales hypoglykämisches Mittel bei der Behandlung von Typ-2-Diabetes Mellitus verwendet wird. Es gibt viele klinische Berichte über die hypoglykämische Wirkung von Berberin in der chinesischen Literatur, die durch kontrollierte klinische Studien bestätigt wurden [ 1 ]. Mehrere Studien haben erst kürzlich untersucht, wie sie ihre Wirkung auf den Glukosestoffwechsel und die Insulinsensitivität ausüben kann.

Insulinresistenz ist eine wesentliche metabolische Anomalie, die nicht nur zum Typ-2-Diabetes führt, sondern auch zu einer Gruppe metabolischer Störungen, die als Metabolisches Syndrom bekannt sind [ 2 ]. Im Jahr 2006 untersuchten Lee et al [ 3 ] die Mechanismen, die den Effekten von Berberin bei der Behandlung von Diabetes und Fettleibigkeit sowie der Insulinresistenz zugrunde liegen. Ihre Experimente in vivo und in vitro ebneten den Weg für zukünftiges Verständnis. Sie konzentrierten sich auf ein heterotrimeres Protein, das eine Schlüsselrolle bei der Regulation der Homöostase der Ganzkörper-Energie spielt. Adenosinmonophosphatkinase (AMPK), zeigt, dass ein Teil der Wirkungen, die Berberin auf Diabetes und Fettleibigkeit ausübt, auf der Stimulation dieser Proteinkinase beruht.

Die Verabreichung von Berberin an Mäusen führte zu einer signifikanten Verringerung des Körpergewichts sowohl mit einer signifikanten Verringerung des Nüchternblutzuckers als auch mit einer Verbesserung der Glukosetoleranz. Ähnliche Wirkungen wurden auch bei mit hohem Fettgehalt gefütterten Whistar-Ratten beobachtet, bei denen die Verabreichung von Berberin die Triglyceride (TG), das Körpergewicht und die verbesserte Insulinwirkung im Vergleich zu mit Futter gefütterten Ratten reduzierte. Die Mechanismen, auf denen diese Ergebnisse beruhen, wurden in der Expression von Genen gefunden, die am Energiestoffwechsel beteiligt sind.

Berberin senkte die Expression von Genen, die an der Lipogenese beteiligt sind, herunter und regulierte diejenigen, die am Energieverbrauch im Fettgewebe und im Muskel beteiligt sind, hochreguliert. Insbesondere nahm die 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase, ein Schlüsselenzym, das mit viszeraler Fettsucht und metabolischem Syndrom in Verbindung steht, ab, und die Expression der meisten am Kohlenhydratstoffwechsel beteiligten Gene wurde ebenfalls reduziert. Im Gegensatz dazu stieg die Transkriptmenge von Enzymen, die mit der Energiedissipation in Zusammenhang stehen, einschließlich Glycerinkinase und Acyl-CoA-Dehydrogenase. Diese Ergebnisse implizieren, dass die Berberinbehandlung in vivo zu einer Modulation des Genexpressionsprofils führte, die den Katabolismus von hochenergetischen Intermediaten fördern würde [ 3 ].

Andere Mechanismen, die an Berberin Aktionen beteiligt sind, wurden von Zhou et al. [ 4 ] geklärt und anschließend von anderen Autoren bestätigt. Sie berichteten, dass Berberin die Glukoseaufnahme in 3T3-L1- Präadipozyten durch einen Mechanismus fördert, der von Insulin verschieden ist. Insulin erhöht die zelluläre Glucoseaufnahme durch Förderung der GLUT4-Expression auf der Zelloberfläche durch Aktivierung der Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K). Im Gegensatz dazu war die Wirkung von Berberin auf die Glucoseaufnahme gegenüber Wortmannin, einem Inhibitor von PI3K, unempfindlich. Es schien, dass Berberin Glucosetransport durch Aktivierung von GLUT1 induzieren könnte; insbesondere erhöht Berberin den Glukosetransport durch Verstärkung der GLUT1-Genexpression [ 5 ].

Diese Effekte werden durch die Aktivierung von AMPK vermittelt, das sowohl kurz- als auch langfristige metabolische Veränderungen koordiniert, was zu einer Verbesserung der Energieproduktion und einer Verringerung des Energiespeichers führt. Insbesondere führt seine Aktivierung zu einer Erhöhung der Glukoseaufnahme aus dem Blut in Zielorgane. Darüber hinaus hemmt AMPK die Akkumulation von Fett durch Modulation downstreamsignalisierender Komponenten wie acetil CoA carbossilase (ACC). AMPK hemmt die ACC-Aktivität durch direkte Phosphorylierung, was zu einer Blockierung der Fettsäuresynthesewege führt [ 6, 7 ].

Die AMPK Phosphorylierung und die ACC-Phosphorylierung waren in Myoblasten und Adipozyten in vitro nach Kurzzeitbehandlung mit Berberin und in der Leber nach Langzeit-Berberin-Behandlung von Mäusen erhöht [ 3 ]. Die Ergebnisse verschiedener neuerer Studien haben einen möglichen Mechanismus der Aktivierung von AMPK, vermittelt durch Berberin, aufgezeigt. Es wurde beobachtet, dass Berberin die sauerstoffabhängige Glukoseoxidation durch Hemmung des mitochondrialen I-Komplexes reduzierte. Um die aerobe Respiration zu kompensieren, wurde beobachtet, dass die Glykolyse anstieg, ein biochemischer Stoffwechselweg, der mehr Glukose benötigt als die aerobe Atmung für die Produktion der gleichen Menge an ATP.

Als Konsequenz wurden die Glukoseaufnahme und ihre Verwendung erhöht und mit einer anhaltenden Erhöhung des AMP / ATP-Verhältnisses verbunden, was die Aktivierung von AMPK induzierte. Auch Metformin und Rosiglitazon hemmten in dosisabhängiger Weise die Atmung; Rosiglitazon zeigte eine ähnliche Wirksamkeit wie Berberin, während Metformin wesentlich weniger wirksam war. Diese Daten unterstrichen die Bedeutung des Komplexes I der mitochondrialen Atmungskette als Hauptziel für Berberin, um eine Aktivierung der AMPK zu erreichen [ 8 , 9 ]. Bei fettleibigen hyperinsulinämischen Ratten führte die Berberin Behandlung zu einer signifikanten Senkung der Lipidspiegel, der Plasmaglukose und der Insulinspiegel.

Orale Glukosetoleranztests zeigten eine Abnahme der Plasmaglukose- und Insulinspiegel; Darüber hinaus suggerierten die Ergebnisse der Insulintoleranz eine deutliche Verbesserung der Insulinresistenz. Gemäß diesen In-vivo- Ergebnissen wurde beobachtet, dass Berberin die Glucose-stimulierte Insulinsekretion in Pankreas-β-Zellen, die aus Ratten über den AMPK-Signalweg isoliert wurden, akut verringerte [ 10 ]. Diese Evidenz wurde klinisch durch eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie bestätigt, bei der die Berberin-Gabe die Nüchtern- und postprandiale Plasmaglukose mit leicht sinkendem postprandialen Insulin und Körpergewichtsreduktion bei Typ-2-Diabetikern abnahm [ 11 ]. Ein weiterer wichtiger Mechanismus, der den Wirkungen von Berberin auf die Insulinsensitivität zugrunde liegt, ist die Erhöhung der Insulin-Rezeptor (InsR) -Expression in einer dosis- und zeitabhängigen Weise. Berberin-Erhöhung der InsR-Expression verbessert den zellulären Glucoseverbrauch nur in Gegenwart von Insulin. Das Stummschalten des InsR-Gens reduziert diesen Effekt.

Berberin induziert die InsR-Genexpression mit einem Mechanismus der Transkriptionsregulation durch Proteinkinase C (PKC). Bei Typ-2-diabetischen Mäusen erniedrigte die Behandlung mit Berberin das Nüchternblutzucker- und Nüchternseruminsulin, erhöhte Insulinempfindlichkeit und erhöhte InsR-mRNA sowie PKC-Aktivität in der Leber. Darüber hinaus wurde beobachtet, dass Berberin den Blutglucosespiegel bei Typ 1-diabetischen Mäusen aufgrund ihres Insulinmangels nicht senkte [ 12 ]. Die gleichen Ergebnisse wurden in einer Vielzahl von humanen Zelllinien erhalten und in einer randomisierten klinischen Studie bestätigt, in der die Berberinbehandlung bei Patienten mit Typ-2- Diabetes mellitus die Nüchternblutzucker-, Hämoglobin A1c-, TG- und Insulinspiegel signifikant senkte. In dieser Studie wurden Metformin und Rosiglitazon als Referenzen verwendet.

Die Wirkungen von Berberin auf Nüchternglukose und Hämoglobin A1c waren ähnlich denen von Metformin und Rosiglitazon; Darüber hinaus zeigte Berberin eine wichtige Aktivität bei der Senkung der Serumspiegel von TG. Die Seruminsulinspiegel gingen signifikant zurück. In Übereinstimmung mit den In-vitro- Experimenten war der mittlere Prozentanteil der Lymphozyten des peripheren Bluts, die InsR auf der Oberfläche exprimieren, isoliert von den mit Berberin behandelten Patienten im Vergleich zu denen vor der Berberinbehandlung signifikant erhöht. Diese Befunde bestätigten die Aktivität von Berberin bei der Hochregulierung von InsR bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und deren Zusammenhang mit der Glucose-senkenden Wirkung [ 13 ].

Im Gegensatz zu Thiazolidindionen (TZDs) konnte gezeigt werden, dass Berberin die Expression des Peroxisomproliferator-aktivierten Rezeptors γ reduziert, die Differenzierung von Präadipozyten unterdrückt und die Ansammlung von Lipidtröpfchen reduziert [ 14 – 16 ]. Im Gegensatz zu TZDs, die zu einer Gewichtszunahme führen können, kann Berberin daher besser für Insulin-resistente und diabetische Patienten mit Fettleibigkeit geeignet sein. Die Insulinsensibilisierungs- und Glukose-senkenden Mechanismen von Berberin sind auf diesem Gebiet von großem Interesse. Zusammenfassend können wir zusammenfassen, dass, obwohl alle Mechanismen, die der Wirkung von Berberin auf den Kohlenhydratstoffwechsel zugrunde liegen, noch nicht vollständig geklärt sind und weiter untersucht werden, seine Eigenschaften, nämlich Nüchternblutzucker, Hämoglobin A1c und Insulinspiegel bei Patienten mit Typ 2 zu reduzieren Diabetes mellitus, Reduktion von Fettmasse und TG, Verbesserung der Insulinresistenz und Reduktion des Körpergewichts machen Berberin zu einem vielversprechenden Molekül für die zukünftige Entwicklung in der Behandlung von Zucker- und Stoffwechselstörungen.

Fettstoffwechsel

Das Hauptinteresse der westlichen Welt für Berberineigenschaften konzentrierte sich zunächst auf den Fettstoffwechsel. In vielen Ländern ist es eine zugelassene nutrazeutische Substanz zur Behandlung von Hyperlipidämie. Im Jahr 2004 definierten Kong et al. [ 17 ] Berberin als “ein neues cholesterinsenkendes Medikament”. Sie zeigten in vitro und in vivo die Wirksamkeit dieser Substanz bei der Lipidsenkung, die mit der von Statinen vergleichbar war. Die In-vitro- Untersuchungen an humanen hepatozellulären Leberkarzinom-Zelllinien (HepG2) zeigten, dass Berberin die Expression des Leber-Low-Density-LipoproteinRezeptor (LDLR) -Gens auf einer post-transkriptionellen Ebene erhöht. Der Anstieg war dosis- und zeitabhängig und wurde durch Stabilisierung seiner mRNA durch die Aktivierung des extrazellulären Signal-regulierten Kinasewegs erhalten.

Dieser Mechanismus unterscheidet sich von Statinen und tatsächlich ist diese Aktivität völlig unabhängig von den intrazellulären Cholesterinspiegeln und hat keine Auswirkungen auf den Aktivierungsprozess des Sterol-regulatorischen Element-Bindungsproteins (SREBP) oder die Aktivität der Hydroxymethylglutaryl-CoA-Reduktase. Diese Ergebnisse führten zu klinischen Ergebnissen, und tatsächlich führte die Berberinverabreichung bei Patienten mit Hypercholesterinämie zu einer signifikanten Cholesterinsenkung, die auch in Tierstudien beobachtet wurde [ 17 ]. Dieselbe Arbeitsgruppe hat anschließend den von Brusq et al. [ 18 ] beobachteten Mechanismus aufgeklärt. Diese letztere Gruppe zeigte, dass Berberin über AMPK -Aktivierung die Cholesterin- und TG-Synthese in Leberzellen inhibierte. Er nahm an, dass die LDLR-Hochregulation, die AMPK-Aktivierung und die Lipidsynthese-Hemmung aufgehoben wurden, wenn der MAPK / extrazelluläre Signal-regulierte Kinase (ERK) -Weg blockiert war, aber er identifizierte die genauen Mechanismen nicht [ 18 ].

Einige Jahre später stellten Abidi et al. [ 19 ] klar, dass die Berberin-induzierte Stabilisierung der LDLR-mRNA über den ERK-Signalweg durch Wechselwirkungen der cis-regulatorischen Sequenzen der 3-untranslatierten Region der LDLR-mRNA und der mRNA-bindenden Proteine vermittelt wird sind nachgeordnete Effektoren dieser Signalkaskade [ 19 ]. Darüber hinaus identifizierten sie die LDLR-mRNA-untranslatierte Region, die für den schnellen mRNATurnover verantwortlich ist, als das Ziel der Berberin Wirkung, die zur Stabilisierung der LDLR-mRNA führt [ 20 ]. Ein zusätzlicher Mechanismus, der auf den Pro-Protein-Convertase-Subtilisin / Kexin-Typ 9 (PCSK9) wirkt, wurde erst kürzlich geklärt. PCSK9 reguliert posttranskriptionell LDLR herunter, indem es es für den Abbau zu den Lysosomen transportiert, wodurch das Niveau des zirkulierenden LDL-Cholesterins (LDLc) erhöht wird.

Berberin senkt die PCSK9-mRNA- und -Proteinspiegel typ- und dosisabhängig, wahrscheinlich aufgrund einer verminderten Transkription des PCSK9-Gens [ 21 ]. Somit könnte Berberin eine duale Wirkung auf den LDLR-Metabolismus haben, indem seine mRNA-Halbwertszeit verlängert wird und die Proteinhäufigkeit durch die Blockierung des PCSK9-vermittelten Abbaus direkt erhöht wird. Im Gegensatz zu Berberin induzieren Statine die PCSK9-Transkription [ 22 ], was Berberin zu einem attraktiven Kandidaten für die Steigerung der Statin-Wirksamkeit macht. Die Mechanismen, die der transkriptionellen Suppression von PCSK9 durch Berberin zugrunde liegen, wurden kürzlich in einer In-vitro- Studie an HepG2-Zellen geklärt. Li et al. [ 23 ] identifizierten eine hochkonservierte Hepatozytenkernfaktor 1 (HNF1) -Bindungsstelle als kritisches Sequenzmotiv für die PCSK9-Transkription. Die Berberinreduktion von HNF1 und nukleärem SREBP2 führte zu einer starken Unterdrückung von PCSK9. Diese beobachtete Synergie wäre im Hinblick auf die LDLR-Expression von Vorteil, da SREBP2 für die LDLR-Transkription absolut erforderlich ist und eine starke Hemmung von SREBP2 schließlich die LDLRExpression zum Erliegen bringen würde.

Die Tatsache, dass die Berberinbehandlung die LDLR-Proteinspiegel in HepG2-Zellen und in Leber von hyperlipidämischen Hamstern in vivo erhöht, legt nahe, dass die ausgewogenen Effekte von Berberin die LDLR-Expression und Stabilität begünstigen [ 12 , 17 ]. Da Berberin den induzierenden Wirkungen von Statinen auf die PCSK9-Transkription entgegenwirkt, kann ihre Kombination zu einer synergistischen Wirksamkeit führen. Tatsächlich erhöhte die Kombination von Berberin mit Simvastatin (SIMVA) die LDLR-Genexpression auf ein signifikant höheres Niveau als bei Monotherapien. Die mit einer Kombination aus Berberin und SIMVA behandelten Ratten zeigten einen signifikant verringerten Serum-LDLc von 46,2%, was wirksamer war als der der SIMVA- (28,3%) oder Berberin- (26,8%) Monotherapie. Eine wirksamere Reduktion der Serum-TG wurde auch mit der Kombination verglichen mit jeder Monotherapie erreicht. Zusätzlich wurde eine signifikante Reduktion der Leberfettspeicherung nach Kombinationstherapie gefunden [ 24 ].

Diese Beobachtungen führten zu klinischen Ergebnissen; tatsächlich zeigte die Bewertung der therapeutischen Wirksamkeit der Kombination bei 63 hypercholesterolämischen Patienten eine verbesserte lipidsenkende Wirkung mit einer 31,8%-igen Verringerung des Serum-LDLc verglichen mit 23,8% bei Berberin und 14,3% bei SIMVA-Monotherapien. Ähnliche Effekte wurden bei der Reduktion von Gesamtcholesterin und TG beobachtet [ 24 ]. Was wirklich faszinierend an all diesen Mechanismen ist, ist die Aktivierung von AMPK, von der vorgeschlagen wurde, eine Schlüsselrolle bei der Regulation nicht nur des Zuckerstoffwechsels zu spielen, wie oben erläutert, sondern auch von Lipid eins [ 12 ].

Wie für die Hochregulierung von LDLR beobachtet, werden Berberinwirkungen auf die Lipidsynthese durch den ERK-Weg vermittelt. AMPK phosphoryliert und inaktiviert ACC, ein Schlüsselenzym, das an der Fettsäuresynthese beteiligt ist, was zu einer Erhöhung der Fettsäureoxidation, Abnahme der Fettsäuresynthese und TG-Synthesehemmung führt. Dieser Befund könnte interessanter sein, da die AMPK-Aktivierung als ein wertvoller Ansatz für Ziellipidstörungen vorgeschlagen wurde [ 25 ] und weil Antidiabetika wie Rosiglitazon und Metformin zumindest teilweise über AMPKAktivierung wirken [ 26 ].

Eine neuere Studie zur Kombinationsstrategie untersuchte die Wirksamkeit bei der Lipidsenkung von Berberin in Kombination mit anderen nutrazeutischen Verbindungen. In-vivo- Studien an Hamstern zeigten, dass die Kombination mit pflanzlichem Sterol die cholesterinsenkende Wirkung durch eine synergistische Wirkung auf die Cholesterinabsorption zusätzlich zur synergistischen Senkung der Plasma-TG verbessert [ 27 ]. Einige klinische Studien bestätigten die Wirksamkeit einer Kombinationsstrategie. Cicero et al. [ 28 ] demonstrierten nicht nur die Wirksamkeit von Berberin allein, sondern auch seine erhöhte Wirksamkeit in Kombination mit anderen anerkannten hypolipidämischen Nutraceutika, nämlich Policosanolen und rotem Hefereis (RYR).

Die Wirksamkeit der gleichen nutrazeutischen Kombination bei Patienten mit Dislipidämie wurde kürzlich von Affuso et al. [ 29 ] mit einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten klinischen Studie bestätigt, in der eine signifikante Reduktion des Gesamt-LDLc und TG bei einer Gruppe von Patienten mit Hypercholesterinämie gezeigt wurde. Die faszinierenden Mechanismen, die am Kohlenhydrat- und Fettstoffwechsel beteiligt sind, unterstützen die Berberin Wirksamkeit bei der Behandlung von Stoffwechselstörungen.

Die gemeinsame Nutzung von Stoffwechselwegen und die zunehmende Prävalenz des metabolischen Syndroms haben das Interesse auf dieses Molekül konzentriert. Das in den klinischen Studien aufgezeigte Sicherheitsprofil und die günstigen Ergebnisse in der Kombinationstherapie unterstützen seine Anwendung nicht nur bei leichter Hyperlipidämie, sondern auch bei Patienten, die Statine nicht vertragen oder therapeutische Ziele [ 30 ] mit Einzeltherapie nicht erreichen.

Auswirkungen auf Endothel und das Herz

Endotheliale Dysfunktion ist ein wichtiges frühes Ereignis in der Pathogenese der Atherosklerose. Die Mechanismen, die der Endothelverletzung zugrunde liegen, sind zahlreich und mit metabolischen Veränderungen verbunden. Bei Adipositas und Insulinresistenz können die erhöhte Sekretion von proinflammatorischen Zytokinen und die verminderte Sekretion von Adiponektin, die erhöhten zirkulierenden Mengen an freien Fettsäuren und Hyperglykämie die Genexpression und Zellsignalisierung im vaskulären Endothel verändern, was zu Veränderungen in der Freisetzung von Endothel führt Faktoren.

Das dysfunktionelle Endothel ist charakterisiert durch Aktivierung der NADPH-Oxidase, Entkopplung der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), erhöhte Expression von Endothelin-1, ein Ungleichgewicht zwischen der Produktion von Vasodilatatoren und vasokonstriktorischen Mediatoren und Induktion von Adhäsionsmolekülen [ 31 ]. Die veränderte endotheliale Homöostase wiederum trägt zur Initiierung und Progression der Plaques bei. Es ist mit den meisten kardiovaskulären Erkrankungen wie Hypertonie, koronarer Herzkrankheit, chronischer Herzinsuffizienz, peripherer arterieller Verschlusskrankheit, Diabetes und chronischer Niereninsuffizienz assoziiert [ 32 ]. Endothelzellen, die einer Hypercholesterinämie ausgesetzt sind, zeigen aufgrund der LDLc-Förderung der endothelialen eNOSHerunterregulation eine verminderte Fähigkeit, Endothel-abgeleitete relaxierende Faktoren freizusetzen [ 33 ].

Eine Senkung des Cholesterinspiegels scheint die Endothelfunktion zu verbessern [ 34 ]. Bei Diabetes und Insulinresistenz können andere Mechanismen eine endotheliale Dysfunktion auslösen. Die InsulinSignaltransduktion ist unter diesen beiden Bedingungen verändert und beeinflusst den Weg zur Phosphorylierung und Aktivierung von eNOS, der in diesem Fall ebenfalls dramatisch herunterreguliert wird [ 35 ]. eNOS stellt eine Hauptwaffe von Endothelzellen zur Bekämpfung von Gefäßerkrankungen dar. Es erzeugt Stickoxid (NO), dessen Aufgabe es ist, Blutgefäße zu erweitern und die vaskuläre Homöostase durch Stimulation von cGMP aufrechtzuerhalten [ 36 ]. Mehrere Studien deuten auf eine zentrale Rolle der endothelialen AMPK bei der Aufrechterhaltung physiologischer Funktionen hin, wie die Vermittlung der eNOS-Aktivierung als Reaktion auf Schubspannung [ 37 ], die Modulation der EndothelzellenEnergieversorgung [ 38 ], den Schutz vor Apoptose [ 39 ] und die Entzündungsregulation Angiogenese und Aufrechterhaltung der Perfusion [ 40 , 41 ].

Die Beeinträchtigung der endothelabhängigen Relaxation (EDR) stellt eine reduzierte eNOS-abgeleitete NO-Bioverfügbarkeit dar und ist der erste Schritt bei der Endothelverletzung. Es ist auch in Abwesenheit von Gefäßschäden vorhanden. Im Jahr 2000 zeigten Ko et al. [ 42 ] durch In-vitro- Untersuchungen, dass Berberin nicht nur vasorelaxierende, sondern auch antiproliferative Wirkungen hat. Nach ihren Ergebnissen könnte Berberin sowohl auf das Endothel als auch auf die darunter liegenden vaskulären glatten Muskelzellen wirken, um eine Relaxation zu induzieren (Abbildung 1 ). NEIN, ist wahrscheinlich an der EDR beteiligt. In jüngerer Zeit wurde dieser Mechanismus in aus Ratten isolierten Endaussuothelzellen geklärt.

Es wurde bestätigt, dass die vasodilatante Wirkung von Berberin durch eNOS vermittelt wurde, was zu einer NO-Produktion durch Aktivierung der AMPK-Kaskade führte. Darüber hinaus wirkt Berberin mehreren nachteiligen Wirkungen von Hyperglykämie auf das Endothel entgegen, einschließlich der Hemmung intrazellulärer Akkumulation von Zellen mit hoher gslucoseinduzierter reaktiver Spezies und zellulärer Apoptose und Entzündung, welche die vaskuläre Verletzung charakterisieren [ 31 , 43 ].

Ein weiterer anerkannter Effekt von Berberin ist die signifikante Abnahme der Anzahl an adhärenten Monozyten auf Endothelzellen, was ein Schlüsselereignis in den frühen Stadien der Atherosklerose ist. Darüber hinaus unterdrückt Berberin die Aktivierung des nukleären Faktors-κB (NF-κB), die Expression von Adhäsionsmolekülen (VCAM-1 und ICAM-1), die durch Hyperglykämie und die hohe glukoseinduzierte Erhöhung mehrerer entzündungsfördernder Zytokine und Chemokine induziert wird einschließlich Tumor-Nekrose-Faktor-α, IL1-β, IL8 und MCP1, die andere Ziele von NF-κB bei der Entwicklung von atherosklerotischen Plaques sind [ 43 ] (Abbildung  1 ).

Gegenwirkung von Berberin (BBR) auf endotheliale Dysfunktion. eNOS: endotheliale Stickoxid-Synthase; AMPK: Adenosinmonophosphatkinase.

Andere Mechanismen als Grundlage für Berberin Effekte am Endothel wurden von Xu et al. [ 44 ] aufgeklärt. Kürzlich zeigten sie bei gesunden Probanden, dass Berberin eine Hochregulation von endothelialen Vorläuferzellen (EPC-CFUs) durch NO-Produktion induziert. Die Anzahl der EPC-CFUs wurde nach der Berberin Behandlung erhöht und die Funktionen, insbesondere Proliferation, Adhäsion und Migration, wurden verbessert. Darüber hinaus beobachtete dieselbe Arbeitsgruppe, dass die zirkulierenden endothelialen Mikropartikel (EMPs), die normalerweise mit einer endothelialen Dysfunktion assoziiert sind, nach Berberintherapie abnahmen (Abbildung ( 2 ) [ 45 ].

Diese Beobachtung war mit einer Verbesserung der strömungsvermittelten Vasolipation verbunden. (FMD) bei gesunden Probanden, die eine starke Beziehung zum EMP – Rückgang aufweisen. Außerdem führten die EMPs zu einer verringerten eNOS – Proteinexpression in vitro , eine durch Berberin gehemmte schädliche Wirkung [ 45 ] .Die klinischen Auswirkungen der Berberin Behandlung auf MKS wurden kürzlich auch in eine klinische, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, in der Berberin in Kombination mit Policosanolen und RYR verabreicht wurde Diese Studie zeigte, dass die Behandlung bei einer Population von Patienten mit Hypercholesterinämie eine signifikante Verbesserung der MKS bewirkte [ 29 ].

Die meisten metabolischen und vaskulären Effekte von Berberin werden durch die Aktivierung der AMPK-Kaskade vermittelt.

Neben den Effekten auf die Endothelfunktion haben mehrere Tier- und klinische Studien das therapeutische Potenzial von Berberin als unterstützend bei der Behandlung von Bluthochdruck, Atherosklerose und Herzerkrankungen, einschließlich des linksventrikulären Remodellings, gezeigt [ 44 , 46 , 47 ]. Insbesondere scheint Berberin eine hemmende Wirkung auf die experimentell induzierte Herzhypertrophie zu haben. Hong et al. [ 48 ] zeigten bei Sprague-Dawley-Ratten mit einer supra-renalen abdominalen Aortenkonstriktion, dass 8 Wochen Behandlung mit Berberin zu einer Hemmung des kardialen Wachstums führten.

Sowohl das gesamte Herz als auch das linksventrikuläre Gewicht waren merklich verringert, und die Parameter der Herzkontraktilität und -entspannung verbesserten sich. Anschließend untersuchten sie die Auswirkungen von Berberin auf die Katecholaminspiegel bei Ratten mit experimenteller Herzhypertrophie und demonstrierten, dass Berberin sowohl im Plasma als auch im linken Ventrikelgewebe die Plasma-Noradrenalinspiegel und die Adrenalinspiegel senkt [ 49 ]. Diese Befunde zeigten die Wirksamkeit von Berberin bei der Modulation der Sympathikusaktivität von Ratten mit experimenteller Herzhypertrophie und können die therapeutischen Potentiale von Berberin bei Patienten mit Herzhypertrophie und chronischer Herzinsuffizienz unterstützen.

In der Tat untersuchten Zeng et al. [ 46 ] die Wirksamkeit und Sicherheit der Berberinverabreichung bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz (CHF) nach ischämischer oder idiopathischer dilatativer Kardiomyopathie. Die Hinzufügung von Berbeirn zur Standardtherapie zeigte eine signifikante Verbesserung der linksventrikulären Funktion, der Belastungskapazität und des Dyspnoe-Müdigkeitsindex bei Patienten, die mit Berberin behandelt wurden, verglichen mit einer Kontrollgruppe. Diese positiven Wirkungen auf die Herzfunktion und die Symptome waren auch mit einer wichtigen antiarrhythmischen Wirkung verbunden.

Während der Langzeitbeobachtung war die Gesamtsterblichkeitsrate bei den mit Berberin behandelten Patienten signifikant niedriger als in der Placebogruppe. Dies war auf einen offensichtlichen Rückgang sowohl des plötzlichen Herztodes als auch des Todes aufgrund von CHF zurückzuführen [ 46 ]. Die antiarrhythmische Wirkung von Berberin und seinen Metaboliten (Tetra-Hydro-Berberin und 8-OxoBerberin) beruht auf der Modulation mehrerer Ionenkanäle sowohl im Sarkolemm als auch im sarkoplasmatischen Retikulum. Komplexe Mechanismen als Grundlage der antiarrhythmischen Aktivität wurden in vivo in mehreren Tiermodellen gezeigt [ 50 ]. Diese Beobachtungen machen Berberin zu einem vielversprechenden Antiarrhythmikum mit dem Potenzial, plötzlichen Herztod zu verhindern.

Fazit

Obwohl Berberin in der Regel als traditionelle chinesische Medizin angesehen wird, haben jüngste Entdeckungen neue Beweise dafür geliefert, dass es als ein vielversprechendes Instrument zur Bekämpfung von Stoffwechsel- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen angesehen werden kann. Vor allem seine nachgewiesenen Effekte auf die AMPK -Kaskade, die bei CV-Störungen und Stoffwechselwegen eine Rolle spielen, schlagen Berberin als neues therapeutisches Mittel bei der Behandlung von Typ-2-Diabetes und metabolischem Syndrom vor (Abbildung 2 ).

In der Tat, weit verbreitete Medikamente, einschließlich Statine, Metformin und Rosiglitazon, führen CV Schutzwirkungen durch die Aktivierung von AMPK. Die nachgewiesene Wirksamkeit bei Dyslipidämie und die vielversprechende antiarrhythmische Aktivität machen Berberin zu einem sehr vielversprechenden Kandidaten für weitere Studien, um neue Erkenntnisse für therapeutische Zwecke zu erlangen.

Fußnoten

Gutachter: Dr. Thomas Hellmut Schindler, PD, Abteilung für Kardiologie, Innere Medizin, Universitätsspital Genf, Genf 1211, Schweiz S- Redakteur Cheng JX L- Redakteur Lutze M E- Redakteur Zheng XM

Verweise

1. Yin J, Xing H, Ye J. Wirksamkeit von Berberin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus. Stoffwechsel. 2008; 57 : 712-717. [ PMC freier Artikel ] [ PubMed ] 2. Grundy SM. Metabolisches Syndrom: ein multipler kardiovaskulärer Risikofaktor. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92 : 399-404. [ PubMed ] 3. Lee YS, Kim WS, Kim KH, Yoon MJ, Cho HJ, Shen Y, Ye JM, Lee CH, Oh WK, Kim CT, et al. Berberin, ein natürliches Pflanzenprodukt, aktiviert AMPK-aktivierte Proteinkinase mit vorteilhaften metabolischen Wirkungen in diabetischen und insulinresistenten Zuständen. Diabetes. 2006; 55 : 2256-2264. [ PubMed ] 4. Zhou L, Yang Y, Wang X, Liu S, Shang W, Yuan G, Li F, Tang J, Chen M, Chen J. Berberin stimuliert den Glukosetransport durch einen Mechanismus, der sich von Insulin unterscheidet. Stoffwechsel. 2007; 56 : 405-412. [ PubMed ] 5. Kim SH, Shin EJ, Kim ED, Bayaraa T, Frost SC, Hyun CK. Berberin aktiviert die GLUT1-vermittelte Glukoseaufnahme in 3T3-L1-Adipozyten. Biol Pharm. 2007; 30 : 2120-2125. [ PubMed ] 6. Saha AK, Ruderman NB. Malonyl-CoA und AMP-aktivierte Proteinkinase: eine expandierende Partnerschaft. Mol Cell Biochem. 2003; 253 : 65-70. [ PubMed ] 7. Hardie DG, Pan DA. Regulation der Fettsäuresynthese und -oxidation durch die AMP-aktivierte Proteinkinase. Biochem Soc Trans. 2002; 30 : 1064-1070. [ PubMed ] 8. Yin J, Gao Z, Liu D, Liu Z, Ye J. Berberin verbessert den Glukosestoffwechsel durch Induktion der Glykolyse. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2008; 294 : E148-E156. [ PMC freier Artikel ] [ PubMed ] 9. Turner N, Li JY, Gosby A, SW, Cheng Z, Miyoshi H, Takteo MM, Cooney GJ, Kraegen EW, James DE, et al. Berberin und sein biologisch besser erhältliches Derivat, Dihydroberberin, hemmen den mitochondrialen Atmungskomplex I: einen Mechanismus für die Wirkung von Berberin zur Aktivierung von AMP-aktivierter Proteinkinase und zur Verbesserung der Insulinwirkung. Diabetes. 2008; 57 : 1414-1418. [ PubMed ] 10. Zhou L, Wang X, Shao L, Yang Y, Shang W, Yuan G, Jiang B, Li F, Tang J, Jing H, et al. Berberin hemmt akut die Insulinsekretion von Beta-Zellen durch den 3 ‘, 5′-zyklischen Adenosin-5’-MonophosphatSignalweg. Endokrinologie. 2008; 149 : 4510-4518. [ PubMed ] 11. Zhang Y, Li X, Zou D, Liu W, Yang J, Zhu N, Huo L, Wang M, Hong J, Wu P, et al. Behandlung von Typ-2-Diabetes und Dyslipidämie mit dem natürlichen Pflanzenalkaloid Berberin. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93 : 2559-2565. [ PubMed ] 12. Kong WJ, Zhang H, Song DQ, Xue R, Zhao W, Wei J, Wang YM, Shan N, Zhou ZX, Yang P, et al. Berberin reduziert die Insulinresistenz durch Proteinkinase C-abhängige Hochregulation der Insulinrezeptorexpression. Stoffwechsel. 2009; 58 : 109-119. [ PubMed ] 13. Zhang H, Wei J, Xue R, Wu JD, Zhao W, Wang ZZ, Wang SK, Zhou ZX, Song DQ, Wang YM, et al. Berberin senkt die Blutglucose bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus durch Erhöhung der Insulinrezeptorexpression. Stoffwechsel. 2010; 59 : 285-292. [ PubMed ] 14. Liu Y, Lou SY, Er YM. [Wirkungen von Berberin auf Zellproliferation, Peroxisomen-Proliferationaktivierter Rezeptor-gamma, CAAT / Enhancer-bindendes Protein-mRNA und Proteinexpression in 3T3-L1- Präadipozyten ] Zhongguo Zhongxiyi Jiehe Zazhi. 2008; 28 : 1005-1009. [ PubMed ] 15. Zhou JY, Zhou SW, Zhang KB, Tang JL, Guang LX, Ying Y, Xu Y, Zhang L, Li DD. Chronische Auswirkungen von Berberin auf Blut, Leber Glucolipid Metabolismus und Leber PPARs Expression in diabetischen hyperlipidämischen Ratten. Biol Pharm. 2008; 31 : 1169-1176. [ PubMed ] 16. Huang C, Zhang Y, Gong Z, Sheng X, Li Z, Zhang W, Qin Y. Berberin hemmt die 3T3-L1- Adipozytendifferenzierung über den PPARgamma-Weg. Biochem Biophys Res Commun. 2006; 348 : 571- 578. [ PubMed ] 17. Kong W, Wei J, Abidi P, Lin M, Inaba S, Li C, Wang Y, Wang Z, Si S, Pan H, et al. Berberin ist ein neuartiges cholesterinsenkendes Medikament, das durch einen einzigartigen Mechanismus, der sich von Statinen unterscheidet, arbeitet. Nat Med. 2004; 10 : 1344-1351. [ PubMed ] 18. Brusq JM, Ancellin N, Grondin P, Guillard R, Martin S, Saintillan Y, Issandou M. Hemmung der Lipidsynthese durch Aktivierung der AMP-Kinase: ein zusätzlicher Mechanismus für die hypolipidämische Wirkung von Berberin. J Lipid Res. 2006; 47 : 1281-1288. [ PubMed ] 19. Abidi P, Zhou Y, Jiang JD, Liu J. Extrazelluläre Signal-regulierte Kinase-abhängige Stabilisierung der hepatischen Low-Density-Lipoprotein-Rezeptor-mRNA von Kräutermedizin Berberin. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005; 25 : 2170-2176. [ PubMed ] 20. Li H, Chen W, Zhou Y, Abidi P, Sharpe O, Robinson WH, Krämer FB, Liu J. Identifizierung von mRNA-bindenden Proteinen, die die Stabilität von LDL-Rezeptor-mRNA durch AU-reiche Elemente regulieren. J Lipid Res. 2009; 50 : 820-831. [ PMC freier Artikel ] [ PubMed ] 21. Cameron J, Ranheim T, Pulse KM, Leren TP, Berge KE. Berberin verringert die PCSK9-Expression in HepG2-Zellen. Atherosklerose. 2008; 201 : 266-273. [ PubMed ] 22. Careskey HE, Davis RA, Alborn WE, Troutt JS, Cao G, Konrad RJ. Atorvastatin erhöht die humanen Serumspiegel von Proprotein Convertase Subtilisin / Kexin Typ 9. J Lipid Res. 2008; 49 : 394-398. [ PubMed ] 23. Li H, Dong B, Park SW, Lee HS, Chen W, Liu J. Der Hepatozyten-Kernfaktor 1alpha spielt eine entscheidende Rolle bei der Transkription und Regulation des PCSK9-Gens durch die natürliche hypocholesterinämische Verbindung Berberin. J Biol Chem. 2009; 284 : 28885-28895. [ PMC freier Artikel ] [ PubMed ] 24. Kong WJ, Wei J, Zuo ZY, Wang YM, Lied DQ, Sie XF, Zhao LX, Pan HN, Jiang JD. Die Kombination von Simvastatin mit Berberin verbessert die lipidsenkende Wirkung. Stoffwechsel. 2008; 57 : 1029-1037. [ PubMed ] 25. Ruderman N, Prentki M. AMP-Kinase und Malonyl-CoA: Ziele für die Therapie des metabolischen Syndroms. Nat Rev Drogen Discov. 2004; 3 : 340-351. [ PubMed ] 26. Fritteuse LG, Parbu-Patel A, Carling D. Die Antidiabetika Rosiglitazon und Metformin stimulieren die AMP-aktivierte Proteinkinase durch unterschiedliche Signalwege. J Biol Chem. 2002; 277 : 25226-25232. [ PubMed ] 27. Wang Y, Jia X, Ghanam K., Beaurepaire C, Zidichouski J., Miller L. Berberine und Pflanzenstanolen hemmen synergistisch die Cholesterinabsorption bei Hamstern. Atherosklerose. 2010; 209 : 111-117. [ PubMed ] 28. Cicero AF, Rovati LC, Setnikar I. Eulipidämische Wirkungen von Berberin allein oder in Kombination mit anderen natürlichen cholesterinsenkenden Mitteln verabreicht. Eine einfach-blinde klinische Untersuchung. Arzneimittelforschung. 2007; 57 : 26-30. [ PubMed ] 29. Affuso F, Ruvolo A, Micillo F, Saccà L, Fazio S. Auswirkungen einer Nutraceutical Kombination (Berberin, rote Hefe Reis und Policosanole) auf Lipidspiegel und endotheliale Funktion randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2009: Epub vor Druck. [ PubMed ] 30. Nationales Cholesterin-Bildungsprogramm (NCEP) Experten-Panel zur Erkennung, Evaluierung und Behandlung von Bluthochdruck-Cholesterin bei Erwachsenen (Erwachsenenbehandlung Panel III) Dritter Bericht des nationalen Cholesterin-Bildungsprogramm (NCEP) Expertenpanels zu Erkennung, Bewertung und Behandlung von Bluthochdruck bei Erwachsenen (Erwachsenenbehandlung Panel III) Abschlussbericht. Verkehr. 2002; 106 : 3143-3421. [ PubMed ] 31. Rask-Madsen C, König GL. Krankheitsmechanismen: endotheliale Dysfunktion bei Insulinresistenz und Diabetes. Nat Clin Praxis Endocrinol Metab. 2007; 3 : 46-56. [ PubMed ] 32. Endemann DH, Schiffrin EL. Endotheliale Dysfunktion. J Am Soc Nephrol. 2004; 15 : 1983-1992. [ PubMed ] 33. Henry PD, Cabello OA, Chen CH. Hypercholesterinämie und endotheliale Dysfunktion. Curr Opin Lipidol. 1995; 6 : 190-195. [ PubMed ] 34. Martínez-González J, Raposo B, Rodríguez C, Badimon L. 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-aReduktase Hemmung verhindert endotheliale NO-Synthase-Herunterregulation durch atherogene Niveaus von nativen LDLs: Balance zwischen transkriptioneller und posttranskriptioneller Regulation. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2001; 21 : 804-809. [ PubMed ] 35. Montagnani M, Ravichandran LV, Chen H, Esposito DL, Quon MJ. Insulinrezeptorsubstrat-1 und Phosphoinositid-abhängige Kinase-1 sind für die Insulin-stimulierte Produktion von Stickstoffmonoxid in Endothelzellen erforderlich. Mol Endocrinol. 2002; 16 : 1931-1942. [ PubMed ] 36. Förstermann U, Münzel T. Endothel Stickstoffmonoxid-Synthase bei Gefäßerkrankungen: von Wunder zu Bedrohung. Verkehr. 2006; 113 : 1708-1714. [ PubMed ] 37. Zhang Y, Lee TS, Kolb EM, Sun K, Lu X, Sladek FM, Kassab GS, Garland T Jr, Shyy JY. AMPaktivierte Proteinkinase ist an der endothelialen NO-Synthase-Aktivierung als Antwort auf Scherspannung beteiligt. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006; 26 : 1281-1287. [ PubMed ] 38. Dagher Z, Ruderman N, Tornheim K, Ido Y. Die Wirkung der AMP-aktivierten Proteinkinase und ihres Aktivators AICAR auf den Metabolismus von humanen Endothelzellen der Nabelschnurvene. Biochem Biophys Res Commun. 1999; 265 : 112-115. [ PubMed ] 39. Ido Y, Carling D, Ruderman N. Hyperglykämie-induzierte Apoptose in menschlichen Endothelzellen der Nabelschnurvene: Hemmung durch die AMP-aktivierte Proteinkinase-Aktivierung. Diabetes. 2002; 51 : 159-167. [ PubMed ] 40. Nagata D, Mogi M, Walsh K. AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK) -Signalgebung in Endothelzellen ist essentiell für die Angiogenese als Antwort auf hypoxischen Stress. J Biol Chem. 2003; 278 : 31000- 31006. [ PubMed ] 41. Ouchi N, Shibata R, Walsh K. AMP-aktivierte Proteinkinase-Signalisierung stimuliert VEGFExpression und Angiogenese in Skelettmuskeln. Circ Res. 2005; 96 : 838-846. [ PubMed ] 42. Koh WH, Yao XQ, Lau CW, Gesetz WI, Chen ZY, Kwok W, Ho K, Huang Y. Vasorelaxant und antiproliferative Wirkungen von Berberin. Eur J Pharmacol. 2000; 399 : 187-196. [ PubMed ] 43. Wang Y, Huang Y, Lam KS, Li Y, Wong WT, Ye H, Lau CW, Vanhoutte PM, Xu A. Berberin verhindert Hyperglykämie-induzierte Endothelschädigung und verbessert die Vasodilatation über Adenosinmonophosphat-aktivierte Proteinkinase und endotheliales Stickstoffmonoxid Synthase. Cardiovasc Res. 2009; 82 : 484-492. [ PubMed ] 44. Xu MG, Wang JM, Chen L., Wang Y, Yang Z, Tao J. Berberin-induzierte Hochregulation von zirkulierenden endothelialen Progenitorzellen ist mit Stickstoffmonoxid-Produktion bei gesunden Probanden verbunden. Kardiologie. 2009; 112 : 279-286. [ PubMed ] 45. Wang JM, Yang Z, Xu MG, Chen L. Wang Y, Su C, Tao J. Berberin-induzierte Abnahme der zirkulierenden CD31 + / CD42- Mikropartikel ist mit einer Verbesserung der Endothelfunktion beim Menschen assoziiert. Eur J Pharmacol. 2009; 614 : 77-83. [ PubMed ] 46. Zeng XH, Zeng XJ, Li YY. Wirksamkeit und Sicherheit von Berberin bei kongestiver Herzinsuffizienz nach ischämischer oder idiopathischer dilatativer Kardiomyopathie. Am J Kardiol. 2003; 92 : 173-176. [ PubMed ] 47. Lee S, Lim HJ, Park HY, Lee KS, Park JH, Jang Y. Berberin inhibiert in vitro die Proliferation und Migration von vaskulären glatten Muskelzellen der Ratte und verbessert die Neointimabildung nach einer Ballonverletzung in vivo. Berberin verbessert die Neointimabildung in einem Rattenmodell. Atherosklerose. 2006; 186 : 29-37. [ PubMed ] 48. Hong Y, Hui SC, Chan TY, Hou JY. Wirkung von Berberin auf die Regression der drucküberlastungsinduzierten Herzhypertrophie bei Ratten. Bin J Chin Med. 2002; 30 : 589-599. [ PubMed ] 49. Hong Y, Hui SS, Chan BT, Hou J. Wirkung von Berberin auf Katecholaminspiegel bei Ratten mit experimenteller Herzhypertrophie. Leben Sci. 2003; 72 : 2499-2507. [ PubMed ] 50. Dai DZ. CPU86017: ein neuartiges Antiarrhythmikum der Klasse III mit mehreren Wirkungen auf Ionenkanäle. Cardiovasc Drug Rev. 2006; 24 : 101-115. [ PubMed ] Artikel von World Journal of Cardiology werden hier zur Verfügung gestellt von Baishideng Publishing Group Inc

Menü