fbpx

Berberin, eine Epiphanie gegen Krebs

Luis Miguel Guamán Ortiz 1 , 2 , Paolo Lombardi 3 , Micol Tillhon 1 und Anna Ivana Scovassi 1 , *

1 Istituto di Genetica Molecolare CNR, Via Abbiategrasso 207, Pavia 27100, Italien
2 Deputamento de Ciencias de la Salud, Universidad Técnica Particular de Loja, Cayetano Alto, Calle París, Loja 1101608, Ecuador
3 Naxospharma, Via Giuseppe di Vittorio 70, Novate Milanese 20026, Italien

* Autor, an den die Korrespondenz gerichtet werden sollte; Tel .: + 39-0382-546-334; Fax: + 39-0382-422-286.

Erhalten: 27. Juni 2014; in überarbeiteter Form: 6. August 2014 / Akzeptiert: 11. August 2014 / Veröffentlicht: 15. August 2014

Abstrakt

Alkaloide werden in der traditionellen Medizin zur Behandlung vieler Krankheiten eingesetzt. Diese Verbindungen werden in Pflanzen als sekundäre Metaboliten synthetisiert und haben vielfältige Wirkungen auf den Zellmetabolismus. Unter den pflanzlichen Derivaten mit biologischen Eigenschaften besitzt das quartäre Isochinolin-Alkaloid Berberin ein breites Spektrum therapeutischer Anwendungen gegen verschiedene Krankheiten. In den letzten Jahren wurde berichtet, dass Berberin die Zellproliferation hemmt und gegenüber Krebszellen cytotoxisch ist. Aufgrund dieser Beweise wurden viele Derivate synthetisiert, um die Effizienz und Selektivität von Berberin zu verbessern; Die bisherigen Ergebnisse zu menschlichen Krebszelllinien unterstützen die Idee, dass sie vielversprechende Mittel für die Krebsbehandlung sein könnten. Die Haupteigenschaften von Berberin und Derivaten werden erläutert.

Schlüsselwörter: Apoptose; Autophagie; Berberin; Krebs; traditionelle Medizin

1. Einleitung

Naturstoffe werden seit Jahrhunderten wegen ihrer Verfügbarkeit verwendet; Die in Pflanzen vorkommenden werden in der so genannten traditionellen Medizin eingesetzt, die Theorien, Überzeugungen und Erfahrungen in Wissen, Fähigkeiten und Praktiken übersetzt, die zur Vorbeugung, Diagnose und Behandlung von körperlichen und geistigen Störungen angewendet werden [ 1 ]. Die Traditionelle Medizin wird als integraler Bestandteil der Kultur und der Traditionen der Bevölkerung anerkannt und von der Weltgesundheitsorganisation als eine wirksame ergänzende und alternative Medizin für verschiedene Krankheiten empfohlen [ 2 ].

Pflanzen haben breite biologische und medizinische Eigenschaften und zeichnen sich durch hohe Sicherheit, Verfügbarkeit, Zugänglichkeit und geringe Kosten aus und stellen somit eine unschätzbare Quelle von Chemikalien mit potenziellen therapeutischen Wirkungen dar [ 3 , 4 ]. Sekundärmetabolite von Pflanzen, wie Flavonoide, Saponine, Tannine, Steroide und Alkaloide, weisen eine Reihe von Eigenschaften auf, einschließlich hormonaler Mimikry, antioxidativer, antibakterieller, entzündungshemmender, immunmodulierender, detoxifizierender Wirkungen [ 5 ] und sogar krebshemmender Wirkung [ 3 , 4 , 6 ].

2. Berberin

Unter den verschiedenen pflanzlichen Sekundärmetaboliten besitzen Alkaloide eine Vielzahl von pharmakologischen Eigenschaften. Berberin (BBR, C 20 H 19 NO 5 , 1 , ein 5,6-Dihydro-dibenzo [a, g] chinolizinium-Derivat) ist ein quartäres Isochinolin-Alkaloid, das aus vielen Arten von Heilpflanzen wie Hydrastis canadensis , Berberis aristata , Coptis chinensis , Coptis japonica , Phellondendron amurense und Phellondendron chinense Schneid [ 7 , 8]. BBR hat antioxidative Wirkungen und mehrere pharmakologische Eigenschaften. Es hat sich als wirksam gegen Gastroenteritis, Diarrhoe, Hyperlipidämie, Fettleibigkeit, Fettleber und Koronararterienerkrankungen, Bluthochdruck, Diabetes und metabolisches Syndrom, polyzystische Ovarien [ 8 , 9 , 10 , 11 ] und Alzheimer-Krankheit [ 12 , 13 ] erwiesen.

Vor kurzem haben In-vitro- Studien unter Verwendung von Krebszelllinien gezeigt, dass BBR die Proliferation und Migration von Krebszellen hemmt und Apoptose in einer Vielzahl von Krebszelllinien induziert [ 8 , 14 , 15 , 16]], stimuliert die weitere Entwicklung von Derivaten zur Prävention und Behandlung von Krebserkrankungen.
Viele Gruppen arbeiten aktiv daran, den molekularen Wirkmechanismus von BBR darzustellen; Obwohl viele Ergebnisse nahelegen, dass die molekulare Struktur von BBR in der Lage ist, DNA zu binden, wurden andere nukleare und zytoplasmatische Ziele identifiziert (siehe unten).

3. Molekulare Targets von Berberin

BBR interagiert direkt mit Nukleinsäuren und mit mehreren Proteinen, einschließlich Telomerase, DNA-Topoisomerase I, p53, NF-kB, MMPs und Östrogenrezeptoren. Im Allgemeinen fördert die BBR-Behandlung den Zellzyklusarrest und den Tod in menschlichen Krebszelllinien, gekoppelt mit einer erhöhten Expression apoptotischer Faktoren [ 8 , 15 , 16 ]. Die wichtigsten bekannten Ziele von BBR sind nachstehend beschrieben.

3.1. DNA

Mehrere Studien haben gezeigt, dass BBR direkt mit DNA interagiert, Doppelstrangbrüche induziert [ 16 , 17 ] und die räumliche DNA-Konformation verändert, wodurch die Gentranskription durch die Hemmung der Assoziation zwischen TBP (TATA bindendes Protein) und der TATA-Box unterdrückt wird in den Genpromotoren [ 17 ]. Bemerkenswerterweise können BBR und Derivate (mit Substituenten in Position 9 oder 13) DNA-Triplexe [ 18 ] oder G-Quadruplexe bilden und verschiedene zelluläre Prozesse blockieren, einschließlich Telomerverlängerung (siehe unten) und DNA-Replikation durch die Stabilisierung der Topoisomerase-vermittelten “Spaltbarer Komplex” [ 19 , 20 , 21 , 22 , 23 ,24 , 25 , 26 ].

3.2. Zellzyklus

Zellzyklusarrest wurde in menschlichen Krebszelllinien als ein Effekt der Wechselwirkung von BBR mit DNA beschrieben [ 8 ], wie durch die Analyse der Phosphorylierung des Histon H2AX [ 16 ] unterstützt wird, die den Zellzyklusprogress und die Zellteilung beeinträchtigt. Die Nettoauswirkung auf die Zellzyklusverteilung hängt von dem Zelltyp und der Behandlung ab. Tatsächlich wurde ein Arrest in der G 0 / G 1 -Phase bei Brustkrebs MDAMB-231 und MCF-7 [ 27 ], Schilddrüsenkarzinom 8505C und TPC1 [ 28 ] und Ovarialkarzinom OVCAR-3 und Skov-3 [ 29 beobachtet] Zelllinien.

In Riesenzellkarzinom- und Prostatakarzinomzellen beeinflusste BBR die Synthese und Aktivierung der Cycline D1, D2, E, Cdk2, Cdk4 und Cdk6, induzierte den G 0 / G 1 -Auffang und unterdrückte die Zellproliferation [ 7 ]. Ein Zellzyklusarrest in der G 1 -Phase, parallel zu verringerten Expressionsspiegeln von Cyclin B1, wurde in Lungenkrebszelllinien H1299 und A549 [ 30 ] sowie in humanen Melanomzellen WM793 beobachtet, die mit niedrigen Wirkstoffkonzentrationen behandelt wurden. Umgekehrt blockierten hohe Dosen des Medikaments Zellen in der G 2 -Phase [ 31], was darauf hindeutet, dass sich der Effekt je nach Medikamentenkonzentration ändern könnte.

Interessanterweise könnte der Einfluss vom p53-Status abhängig sein: In menschlichen U2OS-, Saos-2- und HOS-Osteosarkomzellen verursacht BBR einen Zellzyklusarrest in G 1 (begleitet von p53-abhängiger Hochregulation von p21) und einen p53-unabhängigen Stillstand in G 2 / M Phase [ 32 ]. Im Allgemeinen ist die Integrität von p53 relevant, da Zellen mit p53 wt sehr empfindlich auf BBR reagieren, während Zelllinien, denen funktionelles p53 fehlt, nicht auf eine BBR-Behandlung ansprechen [ 14 , 16]. In dieser Hinsicht haben wir unter Verwendung von 13-Arylalkyl-BBR-Derivaten, die NAX012, NAX014 und NAX018 genannt werden, gezeigt, dass sie wirksamer sind als BBR und dass die anfälligen Zellen p53- wt enthielten [ 33 ].

Es wurde auch beobachtet, dass BBR den Zellzyklusarrest in der G 2 / M-Phase in kolorektalen, Brustkrebs- und hepatozellulären Karzinomzellen induzierte, gefolgt von Apoptoseaktivierung durch Verlust des mitochondrialen Membranpotentials, Freisetzung von Cytochrom c, Inhibierung von antiapoptotischen Proteinen ( c-IAP1, Bcl-2, Bcl-x L ), Aktivierung von pro-apoptotischen Proteinen (p53, p21, Caspase-3 und -9) und Spaltung von PARP-1 [ 8 , 33 , 34 , 35 , 36 , 37 ].

3.3. GADD (DNA Damage-Inducible Gene) 153

Dieses Protein (auch als C / EBP-homologes Protein (CHOP-10) oder DNA-Schaden-induzierbares Transkript 3 (DDIT3) bekannt) ist an Wachstumsstillstand und DNA-Schäden beteiligt, wird ubiquitär in sehr geringen Mengen exprimiert [ 38 ] und unter zellulärer Überexpression exprimiert und heterodimerisiert daher mit anderen C / EBP – Proteinen GADD153 – Dimere von “klassischen” C / EBP – Bindungsstellen, die Zellen an der G 1 / S – Grenze blockieren [ 38 , 39 ] wurde berichtet, dass die Überexpression von GADD153 durch BBR in menschlichen Gebärmutterhalskrebszellen induziert werden kann, begleitet von der Freisetzung von Ca 2+aus dem endoplasmatischen Retikulum (ER). Ein Ereignis, das Zellzyklusarrest und Zelltod verursacht, angetrieben durch veränderte Funktionen der Mitochondrien, gefolgt von Cytochrom c- Freisetzung und Caspase-3-Aktivierung, die zu Apoptose führen [ 38 , 39 , 40 , 41 ].

3.4. Cyclooxygenasen (COX)

Zwei COX-Isoformen mit unterschiedlichen physiologischen Funktionen wurden beschrieben; COX-1 wird konstitutiv exprimiert und spielt eine wichtige Rolle bei der Zellhomöostase, während COX-2 ein induzierbares Enzym ist, das durch extrazelluläre Stimuli aktiviert wird. Die Überexpression von COX-2 stimuliert die Produktion von Prostaglandinen, einschließlich Prostaglandin E2 (PGE 2 ), die an Entzündungsreaktionen sowie an Karzinogenese und Metastasierung beteiligt sind [ 42 , 43 , 44 ].

Das BBR-Entzündungs-Potential korreliert mit der Hemmung der COX-2-Transkription in menschlichen Kolon- und Melanom-Krebszellen und sogar Makrophagen, die wiederum die Transkription von PGE 2 blockieren [ 8 , 43 , 44]. Die Herunterregulierung von COX-2 wird durch die Bindung seines Promotors an NF-κB vermittelt, was die NF-κB-Translokation vom Zellkern zum Zytosol fördert [ 42 ]. Mit In-vivo- Assays wurde außerdem gefunden, dass BBR die COX-2-Expression im Kolon von Ratten, die mit Azoxymethan (AOM) behandelt wurden, senkte, was wiederum die neoplastische Transformation inhibierte [ 34 ].

3.5. Mcl-1

Dieses Protein, das anfänglich aus der menschlichen myeloblastischen Leukämie-Zellinie ML-1 isoliert wurde, ist ein anti-apoptotisches Mitglied der Bcl-2-Familie, das drei Bcl-2-Homologiedomänen enthält und die Apoptose durch Wechselwirkung mit den pro-apoptotischen Proteinen Bim, Bak inhibiert und Bid [ 45 ]. Dieses Protein wird entweder konstitutiv oder nach Induktion durch oxidativen Stress, Zytokine oder Wachstumsfaktoren aktiviert und kann Zellwachstum, Überleben und Angiogenese durch die transkriptionelle Hochregulation des Signal Transducer und Activator of Transcription 3 (STAT3) [ 46 ] fördern . Eine Überexpression von Mcl-1 wurde bei einer Vielzahl von Krebsarten beobachtet [ 45 ].

Es wurde berichtet, dass BBR die konstitutive Aktivierung von STAT3 in menschlichen Nasopharynxkarzinom-, Nieren- und Mundkrebszellen durch Herunterregulieren der Aktivität von Mcl-1 unterdrücken könnte [ 46 ], daher kann BBR das Zellüberleben hemmen und Apoptose durch Unterdrückung induzieren Mcl-1-Expression in verschiedenen Krebszelltypen [ 45 , 46 , 47 ]. Darüber hinaus wurde die BBR-vermittelte Herunterregulation der Mcl-1-Expression von einer Herunterregulierung von c-FLIP begleitet, was die Induktion von TRAIL-vermittelter Apoptose ermöglichte [ 47 , 48 , 49 ].

3.6. Nucleophosmin / B23

Nucleophosmin / B23 ist ein Chaperon-Protein, das als Reaktion auf eine DNA-Schädigung von den Nucleoli zum Nucleoplasma transloziert und einen Zellzyklusarrest in der G 2 / M-Phase und Apoptose verursacht; die Beteiligung von Nucleophosmin / B23 an der Tumorentwicklung macht es zu einem vielversprechenden Ziel für die Entwicklung einer Antikrebs-Strategie [ 50 ]. BBR fördert die Herunterregulation von Nukleophosmin mit der Folge einer Beeinträchtigung der Telomeraseaktivität und der Induktion von Apoptose [ 51 ].

3.7. Telomerase

Eine Verkürzung der Telomere verursacht bei jeder Zellteilung einen Verlust von etwa 50 bis 200 bp telomerischer DNA; Wenn die Telomere vollständig erodiert sind, werden die Enden jedes DNA-Strangs Exonukleasen und weiterem DNA-Abbau ausgesetzt [ 52 ]; dann wird der Zellzyklus gestoppt und der apoptotische Weg aktiviert. Die Telomerase spielt eine entscheidende Rolle bei der zellulären Immortalisierung und Tumorgenese und wird in 80% -90% der menschlichen Krebsarten nachgewiesen [ 52 , 53 ]. Telomerase ist ein Enzym, das DNA-Sequenz-Repeats an das 3′-Ende von DNA-Strängen in den Telomerregionen von Chromosomen anfügt, um Telomerverlängerung sicherzustellen. Telomerase besteht aus einer reversen Transkriptase, die ihre eigene RNA-Matrize trägt, wenn sie Telomere verlängert [ 52 ].

BBR wirkt als Inhibitor der Telomerverlängerung, indem es die Telomeraseaktivität durch Bildung eines G-Quadruplex mit telomerer DNA blockiert [ 54 , 55 ]. Bemerkenswerterweise interagiert es mit dem POT1-Protein, einem wichtigen Faktor beim Schutz von Telomeren, wodurch seine Bindung an Telomer-DNA aufgehoben und die zelluläre Unsterblichkeit beeinträchtigt wird. Es wurde beschrieben, dass die inhibitorische Wirkung von BBR auf die Proliferation von Lungenkrebszellen durch die verringerte Expression von aktivierenden Enhancer-bindenden Proteinen (AP) -2α und -2β, die beide für die hTERT-Expression notwendig sind, vermittelt wird. Unter dieser Bedingung wurde eine Herabregulierung der Expression von Telomerase beobachtet [ 42 ].

3.8. Wnt

BBR hat das Potenzial, den Wnt / β-Catenin-Weg zu modulieren und zu regulieren [ 56 ], der in normalen Zellen durch Ubiquitinierung und anschließenden Abbau des β-Catenin-Proteins inaktiviert wird und die Expression verschiedener Zellteilungsfaktoren blockiert. Umgekehrt aktiviert die Bindung des extrazellulären Wnt-Faktors an den Membranrezeptor Frizzled den Weg und induziert die Gentranskription. Eine Wirkung von BBR auf diesen Weg und in einer grßeren Weise auf seine Arylalkylderivate wurde in Krebszellen berichtet. Der Gehalt an β-Catenin stieg in medikamentenbehandelten Krebszelllinien an, was zu einer Verstärkung von E-Cadherin und dem daraus folgenden Zelltod führte [ 56 ].

3.9. DAXX

Das Todesdomänen-assoziierte Protein (DAXX) reguliert eine breite Palette zellulärer Signalwege sowohl für das Überleben als auch den Tod von Zellen. In Neuroblastomzellen wurde beobachtet, dass BBR an DNA in der DAXX-Kernpromotorregion bindet und dessen Transkriptionsaktivität unterdrückt. Die Herunterregulierung der DAXX-Expression führte zum Abbau von MDM2 (murine double minute 2) durch Ubiquitinierung, gefolgt von der Aktivierung von p53 und dann Apoptose [ 14 , 16 ].

Es wurde gezeigt, dass DAXX mit MDM2 und HAUSP (Herpes-Virus-assoziierte Ubiquitin-spezifische Protease) interagiert, um einen tertiären Komplex zu bilden. Dieser Komplex reduziert die Selbst-Ubiquitinierung von MDM2, um ein niedriges p53-Niveau unter Nichtstressbedingungen aufrechtzuerhalten. In verschiedenen Krebszelltypen induzierte BBR eine Dissoziation des MDM2-DAXX-HAUSP-Komplexes, was zu einer verstärkten MDM2-Ubiquitinierung führte, die die p53-Proteinaktivität erhöht und zur Apoptose führt [ 14 ].

3.10. AMPK

Die AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK) ist eine hochkonservierte Serin / Threonin-Kinase, die als metabolischer Sensor zur Aufrechterhaltung der zellulären Energiehomöostase dient und AR (Androgenrezeptor) hemmen kann. AMPK wird bei Zellhunger, Hypoxie, Ischämie und Hitzeschock aktiviert. Bei Prostatakrebs ist die AR-Signalgebung für die Entwicklung und das Fortschreiten entscheidend, indem sie Zellproliferation, Differenzierung und Apoptose reguliert. Nach der Behandlung mit BBR verringern Prostatakrebszellen ihre Proliferation durch direkte Aktivierung von AMPK, was zum Abbau von AR beiträgt und zur Apoptose führt [ 57 , 58 ].

3.11. Enzyme, die Folatzyklus regeln

Thymidylat-Synthase (TS) katalysiert die reduktive Methylierung von dUMP durch 5,10-Methylentetrahydrofolat (CH 2 H 4 PteGlu) unter Bildung von dTMP und Dihydrofolat [ 59 ]. Dihydrofolatreduktase (DHFR) katalysiert die Reduktion von Folat und 7,8-Dihydrofolat (DHF) zu 5,6,7,8-Tetrahydrofolat (THF) unter Verwendung von NADPH als Cofaktor. Beide Reaktionen sind essentielle Schritte in der Biosynthese von Nukleotidbasen der DNA und somit wichtige Ziele für die Chemotherapie [ 60 ]. Darüber hinaus ist eine verbesserte DNA-Reparatur ein gemeinsames Merkmal fast aller untersuchten resistenten Zelllinien.

In dieser Hinsicht zeigte eine große Gruppe von humanen Ovarialkarzinomzellinien, bei denen Cisplatinresistenz mit Kreuzresistenz gegen 5-FU (5-Fluorouracil) und Methotrexat assoziiert war, einen Anstieg der TS und in den intrazellulären Pools von 5, 10-Methylen-THF und THF [ 61 ]. Diese Zellen zeigten sowohl für DHFR als auch für TS einen Anstieg des mRNA-Spiegels, was zu einer erhöhten Enzymaktivität führte [ 62].

Im Gegensatz zu herkömmlichen Folatzyklus-Inhibitoren wie 5-FU zeigte BBR eine antiproliferative Wirkung, begleitet von einer stärkeren Hemmung der TS- und DHFR-Expression in Zellextrakten aus resistenten Zellen als aus empfindlichen Zellen. Zusätzliche Ergebnisse zeigten, dass BBR das Wachstum von Cisplatin-resistenten Zellen stärker unterdrückt als die sensitiven Gegenstücke, indem es die Expression der Folatzyklusenzyme DHFR und TS stört [ 63 ].

4. Berberin und Krebs

Die Suche nach neuen Arzneimitteln, die Apoptose in Tumoren induzieren, die gegenüber der herkömmlichen Therapie refraktär sind, ist entscheidend für die Entwicklung effizienter Antikrebstherapien. Mehrere Mechanismen, durch die BBR die Proliferation verschiedener Krebszelllinien inhibiert, wurden berichtet. Unter ihnen ist das Abtöten von Krebszellen durch die Aktivierung der Apoptose am besten charakterisiert.

In diesem Zusammenhang haben mehrere Gruppen über den pro-apoptotischen Effekt von BBR berichtet, der durch den Einfluss auf Mitochondrien vermittelt wird. In der Tat wurde gezeigt, dass BBR das mitochondriale Membranpotential (MMP) verändert, die mitochondriale Atmung, die zu mitochondrialer Dysfunktion führt, hemmt und die Expression von Mitgliedern der Bcl-2-Familie reguliert, als Mcl-1 [ 45 , 47 ].

Veränderungen in der mitochondrialen Membran stimulieren die Freisetzung von Cytochrom c und fördern die Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS), die Apoptose auslösen und die Aktivierung von Caspasen und Poly (ADP-Ribose) Polymerase-1 (PARP-1) Spaltung erfordern [ 64 ]. Einige Beispiele für den pro-apoptotischen Effekt von BBR sind in Tabelle 1 gezeigt (siehe Referenzen darin).

BBR-pro-apoptotische Effekte könnten durch die Modulation des HER2 / PI3K / Akt- [ 71 , 72 ] und / oder JNK / p38-Signalwegs [ 76 ] vermittelt werden, ein Einfluss von BBR auf den NF-kB-Signalweg, der zur Inaktivierung führt Faktor mit anschließender Auslösung des apoptotischen Prozesses, Zellzyklus- und Invasionswegarrest, wurde berichtet [ 85 ]. Die Hemmung des Transkriptionsfaktors AP-1 durch BBR verursachte Apoptose in menschlichen Hepatom- [ 86 ], oralen [ 87 ], Brust- [ 88 ] und Dickdarmkrebszellen [ 89 ].

BBR moduliert die Aktivität der Mitglieder der Bcl-2-Familie; eine erhöhte Expression von pro-apoptotischem Protein Bax (Bcl-2-assoziiertes X-Protein) zusammen mit einer Abnahme von Bcl-2 / Bcl-x L nach BBR-Behandlung wurde nicht nur in menschlichen Prostataepithel- (PWR-1E) oder Karzinomzellen (DU145) beobachtet , PC-3 und LNCaP), aber auch in Promyelozyten-Leukämie, Magenkarzinom und Lungenkrebszellen induziert Zelltod.

Caspase-abhängige Apoptose wurde in Kolonkarzinomzellen berichtet, die mit 13-Arylalkyl-BBR-Derivaten behandelt wurden [ 33 ]. BBR wurde zur Behandlung von TRAIL-sensitiven Brustkrebszellen eingesetzt und erwies sich als fähig, auch TRAIL-resistente Brustkrebszellen gegenüber Apoptose zu sensibilisieren [ 48 , 49 ]. BBR unterdrückt die HPV-Transkription dosis- und zeitabhängig in Gebärmutterhalskrebszelllinien [ 84 ].

4.1. Kombinierter Gebrauch mit Drogen und Strahlung

BBR wurde in Kombination mit Medikamenten oder Bestrahlung verwendet. Es wurde als adjuvantes Therapeutikum in Kombination mit Taxol, einem häufig verwendeten klinischen Chemotherapeutikum, in HER2-überexprimierenden Brustkrebszellen (SKBR-3) gefunden [ 71 ]. Darüber hinaus erhöhte die Verabreichung von BBR mit Arsentrioxid [ 90 , 91 ], Cisplatin [ 92 ] und Evodiamin [ 93 ] ihre zytotoxische Wirkung bei vielen Krebszelltypen.

Ein ähnlicher Effekt wurde für die kombinierte Behandlung von MCF-7 (Östrogenrezeptor-ER-wt) und MDA-MB-231 (ER-null) -Zellen mit BBR- und ER-Antagonisten berichtet [ 94]. BBR wurde mit Irinotecan kombiniert, um die Zytotoxizität auf Dickdarmkrebszellen zu potenzieren; der Effekt war auf eine erhöhte Apoptoserate zurückzuführen, die möglicherweise durch die Hemmung der NF-κB-Aktivierung vermittelt wurde [ 95 ].

Die Verwendung von BBR in Kombination mit dem Mikrotubuli-Gift Vincristin hat sich als wirksam gegen Hepatoma-Zelllinien erwiesen, indem der pro-apoptotische Effekt des einzelnen Arzneimittels verstärkt wurde [ 96 ]. Auch die Kombination aus konventioneller Radiotherapie und BBR übt eine synergistische zytotoxische Wirkung auf verschiedene Tumorzelllinien aus [ 97 , 98].

Ionisierende Strahlung in Kombination mit BBR-Behandlung wurde auf Ösophagus-Plattenepithelkarzinom (ESCC) -Zelllinien angewendet, was zeigt, dass das Medikament Radiosensibilisierung Eigenschaften zeigen konnte. Derselbe Effekt wurde in vivo beobachtet, wenn Tumorzellen in nackte Mäuse injiziert wurden [ 99 ].

4.2. Wirkung auf Tumorprogression und Metastasierung

Bemerkenswerterweise könnte BBR die Tumorprogression und -invasion beeinträchtigen, möglicherweise durch die Hemmung von 12-O-Tetradecanoylphorbol-13-Acetat (TPA), GTPase [ 68 ], PE2-Rezeptor-Agonist [ 43 ], TGF-β1-vermittelter Epithel- mesenchymaler Übergang [ 100 ] und Rho-Kinase-vermittelter Ezrin [ 101 ]. Eine verminderte Migration in vitro könnte mit der Hemmung von FAK, IKK, NF- & kgr; B, u-PA, MMP-2 und MMP-9 in Verbindung stehen [ 68 , 85 , 88 , 101 ].

Die Wirkung von BBR auf das Metastasierungspotential von Krebszellen könnte durch die Aktivierung der AMPK-Signalgebung vermittelt werden, was zu einer Verringerung der ERK-Aktivität und der COX-2-Expression führt [ 102]. Die Eigenschaft von BBR, eine anti-invasive und antimetastatische Wirkung auszuüben, wurde sowohl durch In-vivo- als auch In-vitro- Analysen in B16F-10-Zellen unterstützt, wobei BBR die MMP-Expression durch eine negative ERK-Regulation beeinflusste [ 103 ].

Die Aktivatorwirkung von BBR auf AMPK beeinträchtigte die Migration von Kolonkarzinom-SW480- und HCT116-Zellen durch Störung des Integrin-β1-Signalweges [ 104 ]. Derselbe Signalweg könnte für die Anti-Migrationswirkung von BBR auf Chondrosarkomzellen verantwortlich sein, die durch eine hohe Invasionsfähigkeit gekennzeichnet sind [ 105 ].
Metastasierter Lungenkrebs A549-Zellen schienen auch in der Tumorprogression und -invasion durch BBR blockiert zu sein, aufgrund der Herunterregulierung mehrerer Transkriptionsfaktoren wie c-fos, c-jun und NF-κB [ 106 ]. Die gleiche Zelllinie wurde verwendet, um die Regulatoren der Zellmigrationsbeeinträchtigung durch BBR zu identifizieren; In der Tat wurde festgestellt, dass BRR Einfluss auf Epithel-zu-Mesenchimal-Faktoren spielt eine entscheidende Rolle bei der Hemmung der Metastasierung von Lungenkrebs [ 100 ].

4.3. Induktion von Autophagie

Autophagie kontrastiert zelluläre Stressbedingungen einschließlich Nährstoffentzug und produziert recycelte Energie aus dem Abbau von Makromolekülen, wodurch die zelluläre Homöostase reguliert wird. Die Funktion der Autophagie in Krebszellen besteht darin, das Vorhandensein von geschädigter DNA und Organellen, die durch Chemotherapie verursacht werden, zu erkennen und entsprechend ihrer eigenen Funktion zu verschlechtern; auf diese Weise wird kontinuierliche Energie produziert, die das Überleben der Krebszellen sicherstellt [ 107 , 108 , 109 , 110 ]. Die erzwungene Autophagie könnte als echter programmierter Zelltod Typ II wirken [ 111 , 112 ].

Die Analyse der potentiellen Fähigkeit von BBR, Autophagie zu induzieren, zeigte, dass in nicht-kleinzelligen und Lewis-Lungenkrebszelllinien sowie Mäusen mit Lewis-Lungenkarzinom-Heterotransplantaten, tatsächlich autophagische Merkmale (Aktivierung von Beclin-1, Hemmung von mTOR und Umwandlung von LC3I in LC3II) nachgewiesen [ 113 , 114 ]. Dementsprechend wurde das Überleben der menschlichen Leberkarzinomzellen durch BBR durch Aktivierung von Apoptose und Autophagie beeinflusst [ 115 ].

Die molekulare Analyse des komplexen Netzwerkes zwischen Apoptose und Autophagie [ 113 , 116] zeigte, dass BBR auf die Interaktion zwischen Mitgliedern der Bcl-2-Familie wirkt und die Dissoziation / Assemblierung von Komplexen fördert, die das Gleichgewicht zwischen Apoptose und Autophagie regulieren [ 116 ].
Mehrere Derivate von BBR wurden in der HCT116 Kolonkarzinom-Zelllinie untersucht und es wurde gefunden, dass sie in der Lage sind, Vesikelbildung auf zytoplasmatischem Niveau zu induzieren, wobei LC3I in seine lipidierte Form LC3II umgewandelt wurde [ 33 ].

5. BBR-Derivate für die Krebsmedikamenten-Entdeckung

Berberin bietet bereits an verschiedenen Stellen des Gerüsts eine funktionalisierte Funktionalisierung und Dekoration, die durch bekannte Synthesemethoden leicht in Derivate umgewandelt werden kann [ 117 , 118 , 119 ].
Insbesondere wurden Arylalkylderivate von Berberin untersucht [ 33 , 119 ].

Noch nie dagewesene Merkmale dieser Klasse von Analoga sind aromatische Gruppen, die über einen Linker variabler Länge an die C-13-Position des Eltern-Berberins gebunden sind, um eine Neigung für zusätzliche nicht-kovalente aromatische Wechselwirkungen mit dem zellulären Target zu erzeugen. Diese Wechselwirkungen sind ubiquitär [ 120 ] und ihre Geometrie ist für die molekulare Erkennung in biologischen Systemen und für eine mögliche Wirkung auf die Proliferation und Migration von Krebszellen relevant [ 18 , 121 , 122 , 123 ].

6. Schlussfolgerungen und neue Perspektiven

Die oben diskutierten Beweise legen nahe, dass mehrere Effekte von BBR durch den Einfluss auf verschiedene Wege vermittelt werden, was im Wesentlichen zu Zellzyklusarrest, Apoptose und kontrollierter Entzündung führt ( 2 ). Die vielversprechenden Daten, die auf Krebszellen erhalten wurden, unterstützen eine aktive Rolle von BBR bei der Hemmung der Krebszellproliferation. Um diese relevante Eigenschaft zu verbessern, wurden viele Derivate (im Wesentlichen mit aromatischen Gruppen in der Position 9 oder 13 des Alkaloidskeletts) entworfen und synthetisiert [ 119 ]. Im Allgemeinen erwiesen sich Derivate als effizienter als die Leitsubstanz und eröffneten somit neue Perspektiven für die Wirkstoffforschung.

Among the multiple studies aiming at defining the mechanism of action of BBR, it is noteworthy to mention the evidence that BBR could regulate microRNAs (miRNAs), short non-coding RNA molecules (21–23 nucleotides) generated in the nucleus and involved in a variety of biological processes, including development, cell proliferation and death. Deregulated expression of miRNAs was observed in many human cancer types, where they can act either as tumor suppressor or oncogenes [124]. Recent studies have demonstrated a key role of miRNA as targets of BBR; in fact, in hepatocellular carcinoma, miRNA expression (especially of miR-21-3p) was increased by BBR, contributing to decrease cancer cell proliferation and induce apoptosis.

Es wurde postuliert, dass der Wirkmechanismus von miR-21-3p mit der Expression von Methionin-Adenosyltransferase (MAT) Genen (MAT2A und MAT2B) korreliert [ 125 ]. In verschiedenen experimentellen Kontexten, dh , menschliche multiplen Myelom [ 126 ] und Cisplatin-resistenten mit BBr behandelt SKOV3 Ovarialkarzinomzellen [ 127 ], ein dosisabhängige Herunterregulieren der miRNA-21 beobachtet wurden. Weitere Experimente sind erforderlich, um den Einfluss von BBR auf die microRNA-Dynamik klar darzustellen.

Danksagung

LMGO ist Doktorand (Dottorato in Genetica, Biologia Cellulare e Molecolare, Universität Pavia, Italien), unterstützt von SENESCYT (Quito, Ecuador) und Universidad Técnica Particular de Loja (Loja, Ecuador); MT ist ein Postdoc, der vom italienischen AIRC unterstützt wird. Die Autoren danken Lucrezia Lombardi für die englische Überarbeitung des Textes.

Autorenbeitrag

Alle Autoren haben das Manuskript geschrieben.

Interessenskonflikte

Die Autoren erklären keinen Interessenkonflikt.

Verweise

Guamán Ortiz, LM; Scovassi, AI Traditionelle Medizin: Ein altes Heilmittel wiederentdeckt. Biochem. Pharmacol. 2013 , 2 , 1.
Kohler, JC; Baghdadi-Sabeti, G. Traditionelle Medikamente: Globale Situation, Probleme und Herausforderungen. Die Welt Arzneimittelsituation 2011 , 3. Aufl .; WHO: Genf, Schweiz, 2011.
Teiten, MH; Gaascht, F .; Dicato, M .; Diederich, M. Anti-Krebs Bioaktivität von Verbindungen aus Heilpflanzen in europäischen mittelalterlichen Traditionen verwendet. Biochem. Pharmacol. 2013 , 86 , 1239-1247.
Orlikowa, B .; Legrand, N .; Schwenken, J .; Dicato, M .; Diederich, M. Entzündungshemmende und krebshemmende Medikamente aus der Natur. Krebs behandeln. Res. 2014 , 159 , 123-143.
Wang, P .; Chen, Z. Traditionelle chinesische Medizin Konvergenz von ZHENG und Omics: Ein Systemansatz für die postgenomische Medizin in einer globalen Welt. OMICS 2013 , 17 , 451-459.
Wang, J .; Jiang, YF Natürliche Verbindungen als Antikrebsmittel: Experimentelle Beweise. Welt J. Exp. Med. 2012 , 2 , 45-57.
Chen, XW; Di, YM; Zhang, J .; Zhou, ZW; Li, CG; Zhou, SF Interaktion von pflanzlichen Verbindungen mit biologischen Targets: Eine Fallstudie mit Berberin. Sci. World J. 2012 , 2012 , 708292.
Tillhon, M .; Guamán Ortiz, LM; Lombardi, P .; Scovassi, AI Berberine: Neue Perspektiven für alte Heilmittel. Biochem. Pharmacol. 2012 , 84 , 1260-1267.
Tang, QL; Lai, ML; Zhong, YF; Wang, AM; Su, JK; Zhang, MQ Antinociceptive Wirkung von Berberin auf viszerale Überempfindlichkeit bei Ratten. Welt J. Gastroenterol. 2013 , 19 , 4582-4589.
Zhang, M .; Wang, CM; Li, J .; Meng, ZJ; Wei, SN; Li, J .; Bucala, R .; Li, YL; Chen, L. Berberine schützt vor Palmitat-induzierter endothelialer Dysfunktion: Involvements der Hochregulation von AMPK und eNOS und Herunterregulation von NOX4. Mediatoren Entzündungen. 2013 , 2013 , 260464.
Heidarian, E .; Rafieian-Kopaei, M .; Khoshdel, A .; Bakhshesh, M. Metabolische Effekte von Berberin auf Leber-Phosphatidat-Phosphohydrolase bei Ratten, die mit hochlipogener Nahrung gefüttert wurden: Ein zusätzlicher Mechanismus für die hypolipidämischen Wirkungen von Berberin. Asiatischer Pac. J. Trop. Biomed. 2014 , 4 , S429-S435.
Ansari, N .; Khodagholi, F. Naturstoffe als vielversprechende Arzneimittelkandidaten für die Behandlung der Alzheimer-Krankheit: Molekulare Mechanismen. Curr. Neuropharmacol. 2013 , 11 , 414-429.
Wu, Q .; Tang, ZH; Peng, J .; Liao, L .; Pfanne, LH; Wu, CY; Jiang, ZS; Wang, GX; Liu, LS Das duale Verhalten von PCSK9 in der Regulation der Apoptose ist entscheidend für die Progression der Alzheimer-Krankheit. Biomed. Rep. 2014 , 2 , 167-171.
Zhang, X.; Gu, L .; Li, J .; Shah, N .; Er, J .; Yang, L .; Hu, Q .; Zhou, M. Abbau von MDM2 durch die Interaktion zwischen Berberin und DAXX führt zu einer starken Apoptose in MDM2-überexprimierenden Krebszellen. Krebs Res. 2010 , 70 , 9895-9904.
Liu, Q .; Jiang, H .; Liu, Z .; Wang, Y .; Zhao, M .; Hao, C .; Feng, S .; Guo, H .; Xu, B .; Yang, Q .; et al . Berberin radiosensibilisiert menschliche Speiseröhrenkrebszellen durch Herunterregulieren des homologen Rekombinations-Reparaturproteins RAD51. PLoS One 2011 , 6 , e23427.
Li, J .; Gu, L .; Zhang, H .; Liu, T .; Tian, ​​D .; Zhou, M .; Zhou, S. Berberin unterdrückt die Transkription des DAXX-Gens und induziert die Apoptose von Krebszellen. Labor. Untersuchung. 2013 , 93 , 354-364.
Wang, Y .; Kheir, MM; Chai, Y .; Hu, J .; Xing, D .; Lei, F .; Du, L. Umfassende Studie in der inhibitorischen Wirkung von Berberin auf Gentranskription, einschließlich TATA-Box. PLoS One 2011 , 6 , e23495.
Bhowmik, D .; Buzzetti, F .; Fiorillo, G .; Lombardi, P .; Suresh Kumar, G. Spektroskopische Untersuchungen zur Bindungswechselwirkung von neuen 13-Phenylalkyl-Analoga des natürlichen Alkaloid Berberin zu Nukleinsäure-Triplexen. Spectrochim. Acta A Mol. Biomol. Spectrosc. 2014 , 120 , 257-264.
Krishnan, P .; Bastow, K. Die 9-Position in Berberin-Analoga ist eine wichtige Determinante der DNA-Topoisomerase-II-Inhibition. Anti-Krebs-Medikament Des. 2000 , 15 , 255-264.
Qin, Y .; Pang, JJ; Chen, WH; Zhao, ZZ; Liu, L .; Jiang, ZH Hemmung der DNA-Topoisomerase I durch natürliche und synthetische mono- und dimere Protoberberinalkaloide. Chem. Biodivers. 2007 , 4 , 481-487.
Kim, SA; Kwon, Y .; Kim, JH; Muller, MT; Chung, IK Induktion der Topoisomerase II-vermittelten DNA-Spaltung durch ein Protoberberin-Alkaloid, Berberrubin. Biochemistry 1998 , 37 , 16316-16324.
Gatto, B .; Sandpapierschleifmaschinen, MM; Yu, C .; Wu, HY; Makhey, D .; La Voie, EJ; Liu, LF Identifizierung der Topoisomerase I als zytotoxisches Ziel des Protoberberinalkaloids Coralyne. Krebs Res. 1996 , 56 , 2795-2800.
Kang, MR; Chung, IK Down-Regulation von DNA-Topoisomerase II-alpha in menschlichen kolorektalen Karzinomzellen, die gegen ein Protoberberin-Alkaloid, Berberrubin, resistent sind. Mol. Pharmacol. 2002 , 61 , 879-884.
Kobayashi, Y .; Yamashita, Y .; Fujii, N .; Takaboshi, K .; Kawakami, T .; Kawamura, M .; Mizukami, T .; Nakano, H. Inhibitoren der DNA-Topoisomerase I und II, die aus den Coptis-Rhizomen isoliert wurden . Planta Med. 1995 , 61 , 414-418.
Pilch, DS; Yu, C .; Makhey, D .; La Voie, EJ; Srinivasan, AR; Olson, WK; Sauers, RR; Breslauer, KJ; Geacintov, NE; Liu, LF Minor-fuge-gesteuerte und interkalative Ligand-DNA-Interaktionen bei der Vergiftung von humaner DNA-Topoisomerase I durch Protoberberin-Analoga. Biochemistry 1997 , 36 , 12542-12553.
Sandpapierschleifmaschinen, MM; Liu, AA; Li, TK; Wu, HY; Desai, SD; Mao, Y .; Rubin, EH; La Voie, EJ; Makhey, D .; Liu, LF Selektive Zytotoxizität von Topoisomerase-gerichteten Protoberberinen gegen Glioblastomzellen. Biochem. Pharmacol. 1998 , 56 , 1157-1166.
Kim, JB; Yu, JH; Ko, E .; Lee, KW; Lied, AK; Park, SY; Shin, ich .; Han, W .; Noh, DY Das Alkaloid Berberin hemmt das Wachstum von Anoikis-resistenten MCF-7- und MDA-MB-231-Brustkrebszelllinien, indem es einen Zellzyklusarrest induziert. Phytomedizin 2010 , 17 , 436-440.
Park, KS; Kim, JB; Bae, J .; Park, SY; Jee, HG ,; Lee, KE; Youn, YK Berberin hemmte das Wachstum der Schilddrüsenkrebs-Zelllinien 8505C und TPC1. Yonsei Med. J. 2012 , 53 , 346-351.
Park, KS; Kim, JB; Lee, SJ; Bae, J. Berberin-induzierte Wachstumshemmung von epithelialen Ovarialkarzinom-Zelllinien. J. Obstet. Gynäkol. Res. 2012 , 38 , 535-540.
James, MA; Fu, H .; Liu, Y .; Chen, DR; Sie, M. Die diätetische Verabreichung von Berberin oder Phellodendron amurense Extrakt hemmt die Zellzyklusprogression und die Lungentumorenese. Mol. Carcinog. 2011 , 50 , 1-7.
Serafim, TL; Oliveira, PJ; Sardao, VA; Perkins, E .; Parke, D .; Holy, J. Verschiedene Berberinkonzentrationen führen zu unterschiedlichen zellulären Lokalisationsmustern und Zellzykluseffekten in einer Melanomzelllinie. Krebs Chemother. Pharmacol. 2008 , 61 , 1007-1018.
Liu, Z .; Liu, Q .; Xu, B .; Wu, J .; Guo, C .; Zhu, F .; Yang, Q .; Gao, G .; Gong, Y .; Shao, C. Berberin induziert den p53-abhängigen Zellzyklusarrest und die Apoptose von menschlichen Osteosarkomzellen durch Zufügen von DNA-Schäden. Mutat. Res. 2009 , 662 , 75-83.
Guamán Ortiz, LM; Tillhon, M .; Parks, M .; Dutto, I .; Prosperi, E .; Savio, M .; Arcamone, AG; Buzzetti, F .; Lombardi, P .; Scovassi, AI Multiple Effekte von Berberin-Derivaten auf Darmkrebszellen. BioMed. Res. Int. 2014 , 2014 , 924585.
Thirupurasundari, CJ; Padmini, R .; Devaraj, SN Wirkung von Berberin auf den antioxidativen Status, ultrastrukturelle Modifikationen und proteingebundene Kohlenhydrate bei Azoxymethan-induziertem Dickdarmkrebs bei Ratten. Chem. Biol. Interagieren. 2009 , 177 , 190-195.
Aggarwal, B .; Prasad, S .; Sung, B .; Krishnan, S .; Guha, S. Prävention und Behandlung von Darmkrebs durch natürliche Mittel aus der Natur der Mutter. Curr. Kolorektaler Krebs Rep. 2013 , 9 , 37-56.
Yip, NK; Ho, WS Berberin induziert Apoptose über den mitochondrialen Weg in Leberkrebszellen. Oncol. Rep. 2013 , 30 , 1107-1112.
Pierpaoli, E .; Arcamone, AG; Buzzetti, F .; Lombardi, P .; Salvatore, C .; Provinciali, M. Antitumor-Effekt von neuen Berberin-Derivaten in Brustkrebszellen. Biofaktoren 2013 , 39 , 672-679.
Lin, JP; Yang, JS; Chang, NW; Chiu, TH; Su, CC; Lu, KW; Ho, YT; Yeh, CC; Yang, MD; Lin, HJ; et al . GADD153 vermittelt Berberin-induzierte Apoptose bei menschlichen Ca-Ski-Zellen. Anticancer Res. 2007 , 27 , 3379-3386.
Yu, W .; Sheng, M .; Xu, R .; Yu, J .; Cui, K .; Tong, J .; Shi, L .; Ren, H .; Du, H. Berberin schützt humane proximale tubuläre Nierenzellen vor einer Hypoxie- / Reoxygenierungsverletzung durch Hemmung des endoplasmatischen Retikulums und der mitochondrialen Stresswege. J. Transl. Med. 2013 , 11 , 24.
Dai, DZ CPU86017: Ein neuartiges antiarrhythmisches Mittel der Klasse III mit mehreren Wirkungen auf Ionenkanäle. Cardiovasc. Drug Rev. 2006 , 24 , 101-115.
Liu, GL; Yu, F .; Dai, DZ; Zhang, GL; Zhang, C .; Dai, Y. Endoplasmatisches Retikulum Stress-vermittelnden herunterregulierten StAR und 3-Beta-HSD und niedrigen Plasma-Testosteron durch Hypoxie verursacht wird durch CPU86017-RS und Nifedipin abgeschwächt. J. Biomed. Sci. 2012 , 19 , 4.
Fu, L .; Chen, W .; Guo, W .; Wang, J .; Tian, ​​Y .; Shi, D .; Zhang, X.; Qiu, H .; Xiao X.; Kang, T .; et al . Berberin zielt auf AP-2 / hTERT, NF- & kgr; B / COX-2, HIF-1 & agr; / VEGF und Cytochrom-c / Caspase-Signalisierung ab, um menschliches Krebszellenwachstum zu unterdrücken. PLoS One 2013 , 8 , e69240.
Singh, T .; Vaid, M .; Katiyar, N .; Sharma, S .; Katiyar, SK Berberin, ein Isochinolin-Alkaloid, hemmt die Migration von Melanomkrebszellen, indem es die Expression von Cyclooxygenase-2, Prostaglandin E2 und Prostaglandin E2-Rezeptoren reduziert. Carcinogenesis 2011 , 32 , 86-92.
Ma, X .; Jiang, Y .; Wu, A .; Chen, X.; Pi, R .; Liu, M .; Liu, Y. Berberin dämpft die experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis in C57 BL / 6-Mäusen. PLoS One 2010 , 5 , e13489.
Sugio, A .; Iwasaki, M .; Habata, S .; Mariya, T .; Suzuki, M .; Osogami, H .; Tamate, M .; Tanaka, R .; Saito, T. BAG3 reguliert Mcl-1 durch Herunterregulierung von miR-29b hoch, um eine Antikrebsresistenz bei Eierstockkrebs zu induzieren. Gynecol. Oncol. 2014 .
Tsang, CM; Cheung, YC; Lui, VW; Yip, YL; Zhang, G .; Lin, VW; Cheung, KC; Feng, Y .; Tsao, SW Berberin unterdrückt die Tumorigenität und das Wachstum von Nasopharynxkarzinomzellen durch Hemmung der STAT3-Aktivierung, die durch Tumor-assoziierte Fibroblasten induziert wird. BMC Cancer 2013 , 13 , 619.
Kuo, CL; Chi, CW; Liu, TY Modulation der Apoptose durch Berberin durch Hemmung der Expression von Cyclooxygenase-2 und Mcl-1 in oralen Krebszellen. In vivo 2005 , 19 , 247-252.
Refaat, A .; Abd-Rabou, A .; Reda, A. TRAIL-Kombinationen: Der neue “Weg” für die Krebstherapie. Oncol. Lette. 2014 , 7 , 1327-1332.
Refaat, A .; Abdelhamed, S .; Yagita, H .; Inoue, H .; Yokoyama, S .; Hayakawa, Y .; Saiki, I. Berberin erhöht die Apoptose-induzierende Apoptose bei Patienten mit Tumor-Nekrose-Faktor bei Brustkrebs. Oncol. Lette. 2013 , 6 , 840-844.
Colombo, E .; Alcalay, M .; Pelicci, PG Nucleophosmin und sein komplexes Netzwerk: Ein mögliches therapeutisches Ziel bei hämatologischen Erkrankungen. Onkogen 2011 , 30 , 2595-2609.
Wu, HL; Hsu, CY; Liu, WH .; Yung, durch Berberin-induzierte Apoptose von menschlichen Leukämie HL-60-Zellen ist mit Down-Regulation von Nukleophosmin / B23 und Telomerase-Aktivität verbunden. Int. J. Cancer 1999 , 81 , 923-929.
Bernardes de Jesus, B .; Blasco, MA Telomerase an der Schnittstelle von Krebs und Altern. Trends Genet. 2013 , 29 , 513-520.
Günes, C .; Rudolph, KL Die Rolle von Telomeren in Stammzellen und Krebs. Zelle 2013 , 152 , 390-393.
Bazzicalupi, C .; Ferraroni, M .; Bilia, AR; Scheggi, F .; Gratteri, P. Die Kristallstruktur der menschlichen Telomer-DNA, die mit Berberin komplexiert ist: Ein interessanter Fall eines Verhältnisses von gestapelten Liganden zu G-Tetraden höher als 1: 1. Nukleinsäuren Res. 2013 , 41 , 632-638.
Ji, X .; Sonne, H .; Zhou, H .; Xiang, J .; Tang, Y .; Zhao, C. Die Wechselwirkung von Telomer-DNA und C-myc22 G-Quadruplex mit 11 natürlichen Alkaloiden. Nukleinsäure Ther. 2012 , 22 , 127-136.
Albring, KF; Weidemüller, J .; Mittag, S .; Weiske, J .; Friedrich, K .; Geroni, MC; Lombardi, P .; Huber, O. Berberin wirkt als natürlicher Inhibitor der Wnt / β-Catenin-Signalgebung – Identifizierung von aktiveren 13-Arylalkylderivaten. Biofaktoren 2013 , 39 , 652-662.
Shen, M .; Zhang, Z .; Ratnam, M .; Dou, QP Das Zusammenspiel von AMP-aktivierter Proteinkinase und Androgenrezeptor in Prostatakrebszellen. J. Zelle. Physiol. 2014 , 229 , 688-695.
Jeong, KJ; Kim, GW; Chung, SH-AMP-aktivierte Proteinkinase: Ein aufstrebendes Ziel für Ginseng. J. Ginseng Res. 2014 , 38 , 83-88.
Carreras, CW; Santi, DV Der katalytische Mechanismus und die Struktur der Thymidylat-Synthase. Annu. Biochem. 1995 , 64 , 721-762.
Costi, MP; Ferrari, S. Update zu Antifolat-Medikamente Ziele. Curr. Drug Targets 2001 , 2 , 135-166.
Scanlon, KJ; Kashani-Sabet, M. Erhöhte Expression von Thymidylat-Synthase-Zyklus-Genen in Cisplatin-resistenten menschlichen Ovarialkarzinom-A2780-Zellen. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1988 , 85 , 650-653.
Scanlon, KJ; Wang, WZ; Han, H. Cyclosporin A unterdrückt die Cisplatin-induzierte Onkogen-Expression in menschlichen Krebszellen. Krebs behandeln. Rev. 1990 , 17 , 27-35.
Marverti, G .; Ligabue, A .; Lombardi, P .; Ferrari, S .; Monti, MG; Frassineti, C .; Costi, MP Modulation der Expression von Folatzyklusenzymen und Polyaminmetabolismus durch Berberin in Cisplatin-sensitiven und -resistenten menschlichen Ovarialkarzinomzellen. Int. J. Oncol. 2013 , 43 , 1269-1280.
Lin, CC; Yang, JS; Chen, JT; Fan, S .; Yu, FS; Yang, JL; Lu, CC; Kao, MC; Huang, AC; Lu, HF; et al . Berberin induziert Apoptose in humanen HSC-3-Oralkrebszellen durch gleichzeitige Aktivierung des Todesrezeptor-vermittelten und mitochondrialen Signalweges. Anticancer Res. 2007 , 27 , 3371-3378.
Ho, YT; Lu, CC; Yang, JS; Chiang, JH; Li, TC; IP, SW; Hsia, TC; Liao, CL; Lin, JG; Holz, WG; et al . Berberin induzierte Apoptose durch die Förderung der Expression von Caspase-8, -9 und -3, Apoptose-induzierenden Faktor und Endonuklease G in SCC-4 menschlichen Zungenepithelkarzinom Krebszellen. Anticancer Res. 2009 , 29 , 4063-4070.
Choi, MS; Yuk, DY; Oh, JH; Jung, HY; Han, SB; Mond, DC; Hong, JT Berberin hemmt das Wachstum von menschlichen Neuroblastomzellen durch Induktion von p53-abhängiger Apoptose. Anticancer Res. 2008 , 28 , 3777-3784.
Eom, KS; Hong, JM; Youn, MJ; Also, HS; Park, R .; Kim, JM; Kim, TY Berberin induziert G1-Arrest und Apoptose in humanen Glioblastom-T98G-Zellen über den mitochondrialen / Caspasen-Weg. Biol. Pharm. Stier. 2008 , 31 , 558-562.
Tsang, CM; Lau, EP; Di, K .; Cheung, PY; Hau, PM; Ching, YP; Wong, YC; Cheung, AL; Will; Tong, Y .; et al . Berberin inhibiert Rho-GTPasen und Zellmigration bei niedrigen Dosen, induziert aber G2-Arrest und Apoptose bei hohen Dosen in menschlichen Krebszellen. Int. J. Mol. Med. 2009 , 24 , 131-138.
Katiyar, SK; Meeran, SM; Katiyar, N .; Akhtar, S. p53 kooperiert mit Berberin-induzierter Wachstumshemmung und Apoptose von nicht-kleinzelligen menschlichen Lungenkrebszellen in vitro und Tumor-Xenotransplantat-Wachstum in vivo . Mol. Carcinog. 2009 , 48 , 24-37.
Patil, JB; Kim, J .; Jayaprakasha, GK Berberin induziert Apoptose in Brustkrebszellen (MCF-7) durch Mitochondrien-abhängigen Weg. EUR. J. Pharmacol. 2010 , 645 , 70-78.
Kuo, HP; Chuang, TC; Yeh, MH; Hsu, SC; Weg, TD; Chen, PY; Wang, SS; Chang, YH; Kao, MC; Liu, JY Wachstumsunterdrückung von HER2-überexprimierenden Brustkrebszellen durch Berberin durch Modulation des HER2 / PI3K / Akt-Signalwegs. J. Agric. Lebensmittel Chem. 2011 , 59 , 8216-8224.
Kuo, HP; Chuang, TC; Tsai, SC; Tseng, HH; Hsu, SC; Chen, YC; Kuo, CL; Kuo, YH; Liu, JJ; Kao, MC Berberin, ein Isochinolin-Alkaloid, hemmt das Metastasierungspotential von Brustkrebszellen über Akt-Pathway-Modulation. J. Agric. Lebensmittel Chem. 2012 , 60 , 9649-9658.
Hwang, JM; Kuo, HC; Tseng, TH; Liu, JJ; Chu, CY Berberin induziert Apoptose durch einen Mitochondrien / Caspase-Weg in menschlichen Hepatomzellen. Bogen. Toxicol. 2006 , 80 , 62-73.
Wang, L .; Liu, L .; Shi, Y .; Cao, H .; Chaturvedi, R .; Kalkutt, MW; Hütte.; Ren X.; Wilson, KT; Polk, DB; et al . Berberin induziert durch Aktivierung des Apoptose-induzierenden Faktors einen Caspase-unabhängigen Zelltod in Kolontumorzellen. PLoS One 2012 , 7 , e36418.
Piyanuch, R .; Sukhthankar, M .; Wandee, G .; Baek, SJ Berberin, ein natürliches Iso-Chinolin-Alkaloid, induziert die NAG-1- und ATF3-Expression in humanen kolorektalen Krebszellen. Krebs Lett. 2007 , 258 , 230-240.
Hsu, WH; Hsieh, YS; Kuo, HC; Teng, CY; Huang, HI; Wang, CJ; Yang, SF; Liou, YS; Kuo, WH Berberin induziert Apoptose in humanen SW620 Kolonkarzinomzellen durch Erzeugung von reaktiven Sauerstoffspezies und Aktivierung von JNK / p38 MAPK und FasL. Bogen. Toxicol. 2007 , 81 , 719-728.
Choi, MS; Oh, JH; Kim, SM; Jung, HY; Yoo, HS; Lee, YM; Mond, DC; Han, SB; Hong, JT Berberin hemmt das p53-abhängige Zellwachstum durch Induktion der Apoptose von Prostatakrebszellen. Int. J. Oncol. 2009 , 34 , 1221-1230.
Meeran, SM; Katiyar, S .; Katiyar, SK Berberin-induzierte Apoptose in menschlichen Prostatakrebszellen wird durch reaktive Sauerstoffspezieserzeugung initiiert. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2008 , 229 , 33-43.
Mantena, SK; Sharma, SD; Katiyar, SK Berberin, ein natürliches Produkt, induziert einen G1-Phasen-Zellzyklusarrest und Caspase-3-abhängige Apoptose in humanen Prostatakarzinomzellen. Mol. Krebs Ther. 2006 , 5 , 296-308.
Mantena, SK; Sharma, SD; Katiyar, SK Berberin hemmt das Wachstum, induziert G1-Arrest und Apoptose in humanen Epidermoidkarzinom A431-Zellen durch Regulierung der Cdki-Cdk-Cyclin-Kaskade, Störung des mitochondrialen Membranpotentials und Spaltung von Caspase 3 und PARP. Carcinogenesis 2006 , 27 , 2018-2027.
Letasiova, S .; Jantova, S .; Cipak, L .; Muckova, M. Berberin-antiproliferative Aktivität in vitro und Induktion von Apoptose / Nekrose der U937- und B16-Zellen. Krebs Lett. 2006 , 239 , 254-262.
Jantova, S .; Cipak, L .; Letasiova, S. Berberin induziert Apoptose durch einen mitochondrialen / Caspase-Stoffwechselweg in humanen promonozytären U937-Zellen. Toxicol. In Vitro 2007 , 21 , 25-31.
Lin, CC; Kao, ST; Chen, GW; Ho, HC; Chung, JG Apoptose von menschlichen Leukämie-HL-60-Zellen und Maus-Leukämie-WEHI-3-Zellen, induziert durch Berberin durch die Aktivierung von Caspase-3. Anticancer Res. 2006 , 26 , 227-242.
Mahata, S .; Bharti, AC; Shukla, S .; Tyagi, A .; Husain, SA; Das, BC Berberin moduliert die AP-1-Aktivität, um die HPV-Transkription und die Downstream-Signalgebung zu unterdrücken, um Wachstumsstillstand und Apoptose in Gebärmutterhalskrebszellen zu induzieren. Mol. Krebs 2011 , 10 , 39.
Pandey, MK; Sung, B .; Kunnumakkara, AB; Sethi, G .; Chaturvedi, MM; Aggarwal, BB Berberin modifiziert Cystein 179 von IκBαkinase, unterdrückt nukleäre Faktor-κB-regulierte antiapoptotische Genprodukte und potenziert Apoptose. Krebs Res. 2008 , 68 , 5370-5379.
Fukuda, K .; Hibiya, Y .; Mutoh, M .; Koshiji, M .; Akao, S .; Fujiwara, H. Hemmung der Aktivator-Protein-1-Aktivität durch Berberin in menschlichen Hepatomzellen. Planta Med. 1999 , 65 , 381-383.
Kuo, CL; Chi, CW; Liu, TY Das entzündungshemmende Potential von Berberin in vitro und in vivo . Krebs Lett. 2004 , 203 , 127-137.
Kim, S .; Choi, JH; Kim, JB; Nam, SJ; Yang, JH; Kim, JH; Lee, JE Berberin unterdrückt TNF-α-induzierte MMP-9 und Zellinvasion durch Hemmung der AP-1-Aktivität in MDA-MB-231 menschlichen Brustkrebszellen. Moleküle 2008 , 13 , 2975-2985.
Fukuda, K .; Hibiya, Y .; Mutoh, M .; Koshiji, M .; Akao, S .; Fujiwara, H. Hemmung der Transkriptionsaktivität von Cyclooxygenase-2 in menschlichen Dickdarmkrebszellen durch Berberin. J. Ethnopharmacol. 1999 , 66 , 227-233.
Lin, TH; Kuo, HC; Chou, FP; Lu, FJ Berberin verstärkt die durch Arsentrioxid vermittelte Hemmung der Migration und Invasivität von Gliom-Tumorzellen. BMC Cancer 2008 , 8 , 58.  Kim, DW; Ahan, SH; Kim, TY Verbesserung der Arsentrioxid (As 2 O 3 ) -vermittelten Apoptose mit Berberin in humanen Neuroblastom-SH-SY5Y-Zellen. J. Koreanischer Neurosurg. Soc. 2007 , 42 , 392-399.
Youn, MJ; Also, HS; Cho, HJ; Kim, HJ; Kim, Y .; Lee, JH; Sohn, JS; Kim, YK; Chung, SY; Park, R. Berberine, ein natürliches Produkt, verstärkte in Kombination mit Cisplatin die Apoptose durch einen Mitochondrien / Caspase-vermittelten Stoffwechselweg in HeLa-Zellen. Biol. Pharm. Stier. 2008 , 31 , 789-795.
Wang, XN; Han X.; Xu, LN; Yin, LH; Xu, YW; Qi, Y .; Peng, JY Verbesserung der Apoptose von humanen hepatozellulären Karzinomzellen SMMC-7721 durch Synergie von Berberin und Evodiamin. Phytomedizin 2008 , 15 , 1062-1068.
Liu, J .; Er, C .; Zhou, K .; Wang, J .; Kang, JX Coptis-Extrakte verstärken die Antikrebswirkung von Östrogen-Rezeptor-Antagonisten auf menschliche Brustkrebszellen. Biochem. Biophys. Res. Gemeinschaft. 2009 , 378 , 174-178.
Yu, M .; Tong, X .; Qi, B .; Qu, H .; Dong, S .; Yu, B .; Zhang, N .; Tang, N .; Wang, L .; Zhang, C. Berberin erhöht die Chemosensitivität gegenüber Irinotecan bei Dickdarmkrebs durch Hemmung von NF- & kgr; B. Mol. Med. Rep. 2014 , 9 , 249-254.
Wang, L .; Wei, D .; Han X.; Zhang, W .; Fan, C .; Zhang, J .; Mo, C .; Yang, M .; Li, J .; Wang, Z .; et al . Der kombinatorische Effekt von Vincristin und BBR auf die Wachstumshemmung und Apoptoseinduktion in Hepatomzellen. J. Zelle. Biochem. 2014 , 115 , 721-730.
Peng, PL; Kuo, WH; Tseng, HC; Chou, FP Synergistische tumortötende Wirkung von Strahlung und Berberin kombinierte Behandlung bei Lungenkrebs: der Beitrag des autophagischen Zelltods. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2008 , 70 , 529-542.
Hur, JM; Hyun, MS; Lim, SY; Lee, WY; Kim, D. Die Kombination von Berberin und Bestrahlung verstärkt die Wirkung gegen Krebs durch Aktivierung des p38-MAPK-Wegs und der ROS-Generation in menschlichen Hepatomzellen. J. Zelle. Biochem. 2009 , 107 , 955-964.
Yang, X .; Yang, B .; Cai, J .; Zhang, C .; Zhang, Q .; Xu, L .; Qin, Q .; Zhu, H .; Ma, J .; Tao, G .; et al . Berberin verbessert die Strahlenempfindlichkeit von Plattenepithelkarzinomen des Ösophagus durch gezielte HIF-1α in vitro und in vivo . Krebs Biol. Ther. 2013 , 14 , 1068-1073.
Qi, HW; Xin, LY; Xu, X .; Ji, XX; Fan, LH Epitheliale zu mesenchymale Übergangsmarker zur Vorhersage der Reaktion von Berberin bei der Unterdrückung von Lungenkrebsinvasion und Metastasierung. J. Transl. Med. 2014 , 12 , 22.
Tang, F .; Wang, D .; Duan, C .; Huang, D .; Wu, Y .; Chen, Y .; Wang, W .; Xie, C .; Meng, J .; Wang, L .; et al . Berberin hemmt die Metastasierung von Nasopharynxkarzinom-5-8F-Zellen, indem es auf die Rho-Kinase-vermittelte Ezrin-Phosphorylierung an Threonin 567 abzielt. J. Biol. Chem. 2009 , 284 , 27456-27466.
Kim, HS; Kim, MJ; Kim, EJ; Yang, Y .; Lee, MS; Lim, JS Berberin-induzierte AMPK-Aktivierung hemmt das Metastasierungspotential von Melanomzellen durch Reduktion der ERK-Aktivität und COX-2-Proteinexpression. Biochem. Pharmacol. 2012 , 83 , 385-394.
Hamsa, TP; Kuttan, G. Berberin hemmt die pulmonale Metastasierung durch Herunterregulation von MMP in metastatischen B16F-10-Melanomzellen. Phytother. Res. 2012 , 26 , 568-578.
Park, JJ; Seo, SM; Kim, EJ; Lee, YJ; Ko, YG; Ha, J .; Lee, M. Berberin hemmt die Migration von menschlichen Dickdarmkrebszellen über AMP-aktivierte Proteinkinase-vermittelte Herunterregulation von Integrin-β1-Signalwegen. Biochem. Biophys. Res. Gemeinschaft. 2012 , 426 , 461-467.
Wu, CM; Li, TM; Tan, TW; Fong, YC; Tang, CH Berberin reduziert die Metastasierung des Chondrosarkoms durch Modulation des αvβ3-Integrins und der PKCδ-, c-Src- und AP-1-Signalwege. Evid. Basierte Ergänzung. Alternative. Med. 2013 .
Peng, PL; Hsieh, YS; Wang, CJ; Hsu, JL; Chou, FP Inhibitorische Wirkung von Berberin auf die Invasion von menschlichen Lungenkrebszellen durch verminderte Produktion von Urokinase-Plasminogen-Aktivator und Matrix-Metalloproteinase-2. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2006 , 214 , 8-15.
Aredia, F .; Guamán Ortiz, LM; Giansanti, V .; Scovassi, AI Autophagie und Krebs. Zellen 2012 , 1 , 520-534.
Wu, WK; Coffelt, SB; Cho, CH; Wang, XJ; Lee, CW; Chan, FK; Yu, J .; Sung, JJ Das autophagische Paradox in der Krebstherapie. Onkogen 2012 , 31 , 939-953.
Gewirtz, DA Die vier Gesichter der Autophagie: Implikationen für die Krebstherapie. Krebs Res. 2014 , 74 , 647-651.
Eisenberg-Lerner, A .; Kimchi, A. Das Paradox der Autophagie und ihre Auswirkungen auf die Ätiologie und Therapie von Krebs. Apoptose 2009 , 14 , 376-391.
Mariño, G .; Niso-Santano, M .; Baehrecke, EH; Kroemer, G. Eigenverbrauch: Das Zusammenspiel von Autophagie und Apoptose. Nat. Rev. Mol. Zellbiol. 2014 , 15 , 81-94.
Loos, B .; Engelbrecht, AM; Lockshin, RA; Klionsky, DJ; Zakeri, Z. Die Variabilität der Autophagie und Zelltod Anfälligkeit: Unbeantwortete Fragen. Autophagie 2013 , 9 , 1270-1285.
Giansanti, V .; Tillhon, M .; Mazzini, G .; Prosperi, E .; Lombardi, P .; Scovassi, AI Töten von Tumorzellen: Ein Drama in zwei Akten. Biochem. Pharmacol. 2011 , 82 , 1304-1310.
Tan, W .; Li, Y .; Chen, M .; Wang, Y. Berberinhydrochlorid: Antikrebsaktivität und nanopartikuläres Abgabesystem. Int. J. Nanomed. 2011 , 6 , 1773-1777.
Hou, Q .; Tang, X.; Liu, H .; Tang, J .; Yang, Y .; Jing, X.; Xiao, Q .; Wang, W .; Gou, X .; Wang, Z. Berberin induziert den Zelltod in menschlichen Hepatomzellen in vitro durch Herunterregulieren von CD147. Krebs Sci. 2011 , 102 , 1287-1292.
Giansanti, V .; Torriglia, A .; Scovassi, AI Gespräch zwischen Apoptose und Autophagie: “Bist du an der Reihe oder meins?”. Apoptose 2011 , 16 , 321-333.
Lenka, G .; Dostal, J .; Radek, M. Quaternäre Protoberberinalkaloide. Phytochemie 2007 , 68 , 150-175.
Nechepurenko, IV; Salakhutdinow, NF; Tolstikov, GA Berberine: Chemie und biologische Aktivität. Chem. Sustain. Entwickler 2010 , 18 , 1-23.
Singh, IP; Mahajan, S. Berberine und seine Derivate: Ein Patent-Review (2009-2012). Expertenmeinung. Ther. Klopfen. 2013 , 23 , 215-231.
Wasser, ML Aromatische Wechselwirkungen in Modellsystemen. Curr. Meinung. Chem. Biol. 2002 , 6 , 736-741.
Riley, KE; Hobza, P. Über die Bedeutung und den Ursprung aromatischer Wechselwirkungen in der Chemie und den biologischen Wirkmechanismen. Gem. Chem. Res. 2013 , 46 , 927-936.
Bhowmik, D .; Hossain, M .; Buzzetti, F .; D’Auria, R .; Lombardi, P .; Kumar, GS Biophysikalische Studien über die Wirkung der 13-Position-Substitution des Antikrebsalkaloids Berberin auf seine DNA-Bindung. J. Phys. Chem. B 2012 , 116 , 2314-2324.
Bhowmik, D .; Buzzetti, F .; Fiorillo, G .; Orzi, F .; Syeda, TM; Lombardi, P .; Kumar, GS Synthese neuer 13-Diphenylalkyl-Analoga von Berberin und Aufklärung ihrer Basenpaarspezifität und Energetik der DNA-Bindung. Med. Chem. Gemeinschaft. 2014 , 5 , 226-231.
Bartel, DP MicroRNAs: Genomik, Biogenese, Mechanismus und Funktion. Cell 2004 , 2 , 281-297.
Lo, TF; Tsai, WC; Chen, ST MicroRNA-21-3p, eine Berberin-induzierte miRNA, reguliert direkt die humanen Methionin-Adenosyltransferasen 2A und 2B und inhibiert das Hepatom-Zellwachstum. PLoS One 2013 , 8 , e75628.
Hu, HY; Li, KP; Wang, XJ; Liu, Y .; Lu, ZG; Dong, RH; Guo, HB; Zhang, MX Set9, NF-KB und microRNA-21 vermitteln Berberin-induzierte Apoptose von menschlichen multiplen Myelomzellen. Acta Pharmacol. Sünde. 2013 , 34 , 157-166.
Liu, S .; Fang, Y .; Shen, H .; Xu, W .; Li, H. Berberin sensibilisiert Eierstockkrebszellen durch MiR-21 / PDCD4-Achse zu Cisplatin. Acta Biochim. Biophys. Sünde. 2013 , 45 , 756-762.

© 2014 von den Autoren; Lizenznehmer MDPI, Basel, Schweiz. Dieser Artikel ist ein Open-Access-Artikel, der unter den Bedingungen der Creative Commons Attribution-Lizenz ( http://creativecommons.org/licenses/by/3.0/ ) veröffentlicht wurde.

Menü